肠道微生物群的改变被认为能够通过多种肠道衍生的代谢物影响疾病发展，然而肠道代谢物在心脏肥大和心力衰竭进程中作用仍有待探究。长链脂肪酸贡献了正常成人心脏约70%的能量需求，而心衰中常常显示出脂肪酸代谢关键酶的转录下调。因此，从脂质代谢和代谢物角度增加对心脏肥大和心力衰竭病理生理学过程的理解对于开发相关治疗方法具有重要意义。
年4月1日，北京大学医院汪道文团队合作在NatureCommunications在线发表了题为“Gutmicrobiotaproductionoftrimethyl-5-aminovalericacidreducesfattyacidoxidationandacceleratescardiachypertrophy”的研究论文，发现源自肠道微生物的代谢物三甲基-5-氨基戊酸（TMAVA）具有促进心脏肥大的作用。该研究指出TMAVA能够改变线粒体结构，并抑制肉碱相关代谢途径。
在一项纳入人的前瞻性心力衰竭队列中，该研究发现随着TMAVA水平的升高，心脏死亡和移植风险相应提升。该研究据此在高脂和主动脉缩窄小鼠模型中开展TMAVA干预研究，结果显示TMAVA加重了小鼠的心脏肥大和心功能障碍。进一步的机制研究表明，TMAVA通过抑制γ-丁甜菜碱羟化酶(BBOX)造成肉碱缺乏，从而抑制线粒体脂肪酸氧化并导致心脏能量代谢受阻和心功能下降。该研究提出，饮食控制或肠道菌群干预疗法降低TMAVA可能是未来心衰治疗研究中一种可行的策略。
心力衰竭是危害人类生命健康的重大疾病，全球约有万的心衰患者。心肌肥大是心衰出现的重要临床提示和危险因素。探明心脏肥大和心衰的发生发展机制，有利于对其进行更加完善的全方位治疗。
在郑乐民团队和汪道文团队的合作研究中，通过非靶向代谢组学发现患者血浆TMAVA水平的升高与心源性死亡和移植风险相关，而与传统风险因素无关。在调整传统心脏风险因素（年龄、性别、吸烟、SBP、糖尿病、HDL和LDL）后，高TMAVA水平（Q4）也是7年心脏死亡和移植风险的独立预测因子。
图1：队列研究提示TMAVA与心血管事件的相关性及其预测能力
研究进一步通过小鼠模型探究TMAVA在心脏肥大中的作用。TMAVA干预后，高脂饮食小鼠的心脏肥大和心功能障碍进一步加重，伴随有心脏脂质沉积和血浆甘油三脂、脂肪酸水平的增加。干预12周的心脏脂质组学分析证实了干预小鼠脂质代谢谱的改变，并提示发挥脂*性的中链和长链脂肪酸在心脏中显着增加。
图2：TMAVA干预加重小鼠心脏肥大和心功能障碍
该团队先前的研究表明，TMAVA能够与内源性底物γ-丁甜菜碱竞争性结合羟化酶BBOX，从而抑制肉碱合成。而肉碱是脂肪酸β氧化过程中长链脂酰辅酶A运入线粒体所必需的。该研究显示，TMAVA干预降低了血浆和心脏中肉碱和酰基肉碱的水平，干预组小鼠出现脂肪酸氧化受损，线粒体呼吸水平降低，以及电镜下线粒体的肿胀、电子密集体减少和脂滴沉积增加。这与BBOX敲除小鼠中观察到的现象类似，并且能够被外源性肉碱补充逆转。
因此，该论文指出在心衰过程中，肠道微生物产生的TMAVA抑制BBOX，降低肉碱水平，抑制脂肪酸氧化和线粒体功能，干扰心脏能量代谢并促进心脏肥大，是心衰相关心血管事件的重要危险因素。这些结果表明，将肠道微生物TMAVA通路作为一种治疗策略可能能够缓解与TMAVA升高相关的心脏肥大进展，提示了心力衰竭的潜在治疗靶点和心脏肥大营养干预治疗的可能改进方案。
北京大学基础医学院博士、医院博士后赵明明为第一作者，北京大学基础医学院心血管所副所长、分子心血管教育部重点实验室PI郑医院内科学系主任兼心内科主任汪道文教授为共同通讯作者。
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