癌细胞代谢与正常细胞代谢相比，有所不同，具体表现为对脂肪酸、葡萄糖、谷氨酰胺等物质摄取明显增加，癌细胞代谢所发生的改变也因此成为了探究癌症治疗的重要思路和研究热点之一。
乳腺癌细胞通常被大量的脂肪细胞包围，其所处微环境富含由脂肪细胞产生的脂肪酸及脂肪细胞分泌的脂肪因子。可以说脂质代谢对乳腺癌细胞的影响尤为明显，脂肪细胞对乳腺癌脂质代谢有重塑作用，游离脂肪酸(FFA)和脂滴可使乳腺癌细胞更具侵袭性。有研究发现，脂质代谢与铁死亡（Ferroptosis）密切相关，铁死亡是一种非细胞凋亡、细胞坏死、细胞自噬的新型的细胞程序性死亡方式。弄清脂质代谢或许可以进步探寻乳腺癌治疗的新思路。然而，目前乳腺脂肪细胞对乳腺癌铁死亡的影响尚不清楚。对此，我国学者医院胡夕春教授、王碧芸教授、陈光亮教授团队发起进一步探索，并取得了新进展，研究团队发现脂肪细胞对三阴性乳腺癌铁死亡的保护作用，证实了与肿瘤周围脂肪细胞共培养的乳腺癌细胞显示出对铁死亡的抵抗，通过试验发现了脂肪细胞可以通过分泌特定的脂肪酸诱导乳腺癌细胞产生铁死亡抵抗，且该过程依赖于脂肪酸合成酶ACSL3。此外，研究团队还通过动物模型验证了脂肪细胞对三阴性乳腺癌的铁死亡保护。相关成果于近期发表在JournalofHematologyOncology。图片来源：JournalofHematologyOncology
研究人员通过建立乳腺脂肪细胞-乳腺癌细胞共培养体系，观察发现共培养组的脂滴比常规培养组多。研究人员选择选择磺胺吡啶(SAS)作为铁死亡的诱导剂，通过BODIPY?/C11染色检测脂质过氧化水平发现，三阴性乳腺癌(TNBC)BT-和MDA-MB-中，SAS诱导铁死亡发生均会导致细胞内脂质ROS升高（细胞铁死亡过程中伴随出现脂质过氧化，ROS升高）。通过流式细胞术检测发现，与正常培养的细胞相比，共培养的细胞显著抑制脂质过氧化，并在一定程度上通过同时使用铁死亡抑制剂ferrostatin-1得到逆转。透射电子显微镜(TEM)也发现，与共培养细胞相比，SAS处理后的正常培养细胞线粒体过氧化现象明显增加。结果显示，与正常培养的细胞相比，SAS处理后共培养细胞的抑制率显著降低，克隆数显著增加，ferrostatin-1也能部分恢复生长抑制。研究人员还引入了凋亡抑制剂Z-VAD-FMK和自噬抑制剂3-MA，发现与ferrostatin-1相比，它们不能恢复SAS处理的细胞活力。这些结果提示脂肪细胞对乳腺癌细胞铁死亡有抑制作用，乳腺脂肪细胞可保护乳腺癌细胞免于铁死亡。为了进一步研究脂肪细胞抑制亚铁下垂的机制，研究人员对共培养和正常培养的MDA-MB-细胞系进行脂质组学分析。单因素分析显示共培养细胞中88种代谢物上调，12种代谢物下调。脂质组分析显示，与正常培养的细胞相比，共培养细胞的磷脂生物合成途径有很大的提高。这些发现进一步表明，脂肪细胞通过磷脂生物合成相关代谢物抑制铁死亡，而含酸磷脂在铁死亡中起着至关重要的作用。研究人员还发现共培养的细胞系中非酯化脂肪酸(NEFA)水平显著高于正常培养的细胞系。引入外源性甘油、油酸(MUFA)和硬脂酸(PUFA)后，与对照组相比，外源性油酸组显著抑制了脂质ROS水平。细胞活力测试和克隆形成也显示了类似的结果。既往研究表明，外源性MUFA可以通过纤维肉瘤细胞和黑色素瘤细胞乙酰基辅酶a合成酶长链家族成员3(ACSL3)依赖的方式降低质膜脂对致命氧化的敏感性。因此，研究人员使用shRNA对ACSL3敲低细胞系进行研究，发现sh-ACSL3的脂质ROS水平在脂肪细胞共培养组和外源性MUFA组中对BT-和MDA-MB-细胞系的保护作用相反。考虑到sh-ACSL3细胞系，细胞活力测试和克隆形成也显示了类似的结果。最后，在体内研究中，研究人员将MDA-MB-细胞接种于裸鼠左腹股沟脂肪垫(FP)和右背部皮下(SC)。然后，小鼠接受SAS治疗。监测小鼠体重，整个给药期间，处理组和对照组小鼠体重无显著差异，耐受良好。与体外实验结果一致，铁死亡诱导剂SAS在SC组而非FP组中显著降低了肿瘤生长，表明脂肪细胞对铁死亡具有保护作用。此外，研究人员通过油红色染色发现FP肿瘤中脂质增加，通过透射电镜发现SC肿瘤中线粒体损伤增加，SC肿瘤中谷胱甘肽过氧化物酶4(GPX4)和可溶性载体家族7成员11(SLC7A11)水平降低，这进一步证明了研究团队的发现。有趣的是，之前的研究发现，淋巴结可以通过产生MUFA来保护黑色素瘤细胞免于铁死亡，从而增加肿瘤转移，这在一定程度上与该研究相吻合。总之，该研究发现脂肪细胞在ACSL3存在的情况下，通过脂代谢物油酸保护乳腺癌细胞免于铁死亡。揭示了脂肪细胞对乳腺癌铁死亡的保护作用是通过需要ACSL3来产生MUFA。相信未来随着越来越多的临床试验在癌症患者中开展，这些发现或许可以为肿瘤治疗提供了新的思路。Editor
作者
好医生-丁新磊
Reference
参考
Xie,Y.,Wang,B.,Zhao,Y.etal.Mammaryadipocytesprotecttriple-negativebreastcancercellsfromferroptosis.JournalofHematologyOncology.15,72().