美沙拉秦缓释颗粒剂顿服与分次服用治疗轻中度溃疡性结肠炎的临床随机对照研究
门路朱良如付妤张培培杨建美刘晓晶郭爱丽邹开芳(华中科技大学同医院)
中华消化杂志,,35(08):-.DOI:10./cma.j.issn.-..08.
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UC是一种慢性非特异性结肠炎性反应，病变主要累及结直肠黏膜层和黏膜下层，临床主要表现为腹泻、腹痛和黏液脓血便。5-氨基水杨酸(5-aminosalicylicacid,5-ASA)是轻、中度UC诱导缓解及维持治疗的主要药物[1]，其主要通过抑制前列腺素的分泌与白三烯和自由基的产生以达到抗炎作用。目前国内使用美沙拉秦治疗活动期UC时，仍沿用传统分次给药方法：3次/d或4次/d。这种给药方法只有40%～60%的患者能够规律地遵循治疗[2,3]。研究显示，服药次数会影响患者的依从性，而好的依从性对疗效有很大的帮助[1]。一项网络调查显示：UC患者期望有一种更简单、方便、不良反应小的服药方法[4]。Friri等[5]研究发现，服用美沙拉秦制剂的UC患者，其肠黏膜局部的5-ASA浓度越高，则白介素2受体(intrlukin2rcptor，IL-2R)水平越低，内镜评分及组织学评分也越低，说明治疗效果越好。英国皇家医学研究所进行的一项研究显示，服用5-ASA的IBD患者肾功能损害率为0.17，而没有服用5-ASA的IBD患者肾功能损害率则为0.25，显示口服5-ASA的肾功能损害极其轻微，甚至小于疾病本身引起的肾功能损害[6]。本研究探讨美沙拉秦缓释颗粒剂[商品名为艾迪莎?，法国博福-益普生(天津)制药有限公司，进口药注册证号：H]顿服与分次给药治疗轻、中度活动期UC患者的疗效、安全性和依从性的差别，为临床医师治疗UC提供新的治疗思路。
对象与方法
一、研究对象
选取年1月至年1月华中科技大学同医院消化内科初发或复发的轻中度活动期UC患者60例。严重程度参照改良Trulov和Witts疾病严重程度分型[7]。
纳入标准：①符合年中华医学会消化病学分会制订的UC诊断标准[7]；②年龄18～70岁；③治疗前2周保持其他药物剂量及类别稳定。排除标准：①严重心、肝、肾等重要脏器和血液、内分泌系统病变，②活动性胃、十二指肠溃疡，③消化道肿瘤，④肠道切除手术者，⑤妊娠、哺乳期妇女，⑥水杨酸制剂过敏，⑦3个月内使用过糖皮质免疫抑制剂，1个月内使用过糖皮质激素。
二、研究方法
60例患者按随机数字表法随机分为A、B、C组，每组20例。A组给予美沙拉秦缓释颗粒剂4g/次，1次/d；B组给予美沙拉秦缓释颗粒剂2g/次，2次/d；C组给予美沙拉秦缓释颗粒剂1g/次，4次/d。疗程为8周。
测量患者基线和第4、8周时的生命体征，进行Mayo评分、依从性调查、记录不良反应和实验室检查(血常规、尿常规、粪常规、肝功能、肾功能、ESR、CRP等)结果；在基线期及第8周进行结肠镜检查。
三、疗效判定
1．疗效评价：
①临床完全缓解，Mayo评分＝0分；②临床缓解，0Mayo总评分≤2分，且无单项评分1分[7]；③有效，Mayo评分相对于基线值的降幅≥30%及≥3分，且便血的分项评分降幅≥1分或该项评分为0分或1分[7]；④黏膜愈合，内镜下黏膜脆性、血管纹理模糊、糜烂、溃疡等所有病变均消失；⑤症状缓解，每日排便次数≤3次，且无便血，症状缓解时间指开始用药时起至达到症状缓解时止。
2．安全性评价：
①临床表现，用药后每次就诊或随访时观察和记录可能发生的不适表现，若发生不适，补充询问该项不适的发生时间、严重度、频度、持续时间、采用措施与结局；②不良反应，除疾病自身因素之外出现的实验室指标异常及自觉不适症状，如胃部不适、头痛、皮疹、口干、便秘等。
3．依从性评价：
询问患者是否按时、规律用药，是否有漏服、多服的情况，并记录于调查表。在末次随访时询问患者对3种给药方法的偏向性。
四、统计学方法
采用SPSS19.0软件处理，正态分布的计量资料以±s表示，3组间比较采用单因素及多因素方差分析，两组间计量资料的比较采用t检验，组间率的比较采用卡方检验。P0.05为差异有统计学意义。
结 果
一、一般资料
60例患者中男37例，女23例，年龄为19～68岁，平均年龄为(41.8±10.9)岁。Mayo评分介于3～10分。3组患者性别、年龄、病程、病变部位、疾病分型、病情严重程度的差异均无统计学意义(P均0.05)，具有可比性。见表1。
表1
3组患者一般资料比较
表13组患者一般资料比较
注：A组为予美沙拉秦4g/次，1次/d；B组为予美沙拉秦2g/次，2次/d；C组为予美沙拉秦1g/次，4次/d；E1为直肠型；E2为左半结肠型；E3为广泛结肠型。–为无此值
二、治疗后8周疗效评价
1．临床完全缓解率：
A、B、C组临床完全缓解率分别为20%(4/20)、10%(2/20)和10%(2/20)。A、B组间比较(χ2＝0.，P＝0.)，A、C组间比较(χ2＝0.，P＝0.)，B、C组间比较(χ2＝0.，P＝1.)差异均无统计学意义。
2．临床缓解率：
A、B、C组临床缓解率分别为70%(14/20)、65%(13/20)和70%(14/20)。A、B组间比较(χ2＝0.，P＝0.)，A、C组间比较(χ2＝0.，P＝1.)，B、C组间比较(χ2＝0.，P＝0.)差异均无统计学意义。
3．有效率：
A、B、C组有效率分别为95%(19/20)、85%(17/20)和90%(18/20)。A、B组间比较(χ2＝1.，P＝0.)，A、C组间比较(χ2＝1.，P＝0.)，B、C组间比较(χ2＝0.，P＝0.)差异均无统计学意义。
4．黏膜愈合率：
A、B、C组黏膜愈合率分别为70%(14/20)、60%(12/20)和50%(10/20)。A、B组间比较(χ2＝0.，P＝0.)，A、C组间比较(χ2＝0.，P＝0.)，B、C组间比较(χ2＝0.，P＝0.)差异均无统计学意义。
5．症状缓解时间：
A组症状缓解时间为(15.4±3.7)d，B组为(15.6±2.9)d，C组为(18.4±3.6)d。A、B组间比较差异均无统计学意义(t＝0.，P＝0.)，A组短于C组(t＝2.，P＝0.)，B组短于C组(t＝2.，P＝0.)。
6．各亚组缓解率比较：
根据A、B、C3组患者的性别、病程、病情严重程度、病变部位、疾病分型，比较临床缓解率的差异。结果显示各亚组患者的缓解率差异无统计学意义(P均0.05)。见表2。
表2
各亚组间患者缓解情况比较(缓解例数/总例数)
表2各亚组间患者缓解情况比较(缓解例数/总例数)
注：A组为予美沙拉秦4g/次，1次/d；B组为予美沙拉秦2g/次，2次/d；C组为予美沙拉秦1g/次，4次/d；E1为直肠型；E2为左半结肠型；E3为广泛结肠型。–为无此值
三、安全性评价
治疗后8周各组患者不良反应有胃部不适、头痛、口干、便秘。轻度胃部不适较多，但可自行缓解。3组均未见严重不良反应，治疗前后血、尿常规和肝、肾功能未见明显变化，无致残、致畸及死亡事件发生。A、B、C组不良反应总发生率分别为20%(4/20)、15%(3/20)和20%(4/20)，A、B组间比较(χ2＝0.，P＝0.)，A、C组间比较(χ2＝0.，P＝1.)，B、C组间比较(χ2＝0.，P＝0.)差异均无统计学意义。A、B、C组胃部不适发生率分别为15%(3/20)、5%(1/20)和10%(2/20)，A、B组间比较(χ2＝1.，P＝0.)，A、C组间比较(χ2＝0.，P＝0.)，B、C组间比较(χ2＝0.，P＝0.)差异均无统计学意义。A、B、C组头痛的发生率分别为0、0和5%(1/20)，A、B组间比较(χ2＝0.，P＝1.)，A、C组间比较(χ2＝1.，P＝0.)，B、C组间比较(χ2＝1.，P＝0.)差异均无统计学意义。A、B、C组口干的发生率分别为5%(1/20)、5%(1/20)和0，A、B组间比较(χ2＝0.，P＝1.)，A、C组间比较(χ2＝1.，P＝0.)，B、C组间比较(χ2＝1.，P＝0.)差异均无统计学意义。A、B、C组便秘的发生率分别为0、5%(1/20)和5%(1/20)，A、B组间比较(χ2＝1.，P＝0.)，A、C组间比较(χ2＝1.，P＝0.)，B、C组间比较(χ2＝0.，P＝1.)差异均无统计学意义。
四、依从性及偏向性评价
A、B、C组漏服药物发生率分别为0、5%(1/20)和25%(5/20)，A、B组间比较(χ2＝1.，P＝0.)，B、C组间比较(χ2＝3.，P＝0.)差异均无统计学意义，A组低于C组(χ2＝5.，P＝0.)。被问及更喜欢哪种用药方法，选择A者占78.3%(47/60)，选择B者占8.3%(5/60)，选择C者占5%(3/60)，8.3%(5/60)的患者没有做出选择。
讨 论
美沙拉秦缓释颗粒剂是由丙烯酸树脂包裹的5-ASA，属于pH依赖型制剂，在回肠末端溶出释放5-ASA，有效成分在结肠腔内局部发挥作用，很少参与血循环。研究证实，与柳氮磺吡啶相比，美沙拉秦具有更好的耐受性，顿服给药与分次给药后，尿、粪便中的浓度无显著差异[8]。
本研究观察了在每日美沙拉秦缓释颗粒剂总剂量相同的情况下，不同用药频率的疗效是否存在差别，结果显示治疗后8周，A、B、C组的临床完全缓解率、临床缓解率、有效率、黏膜愈合率差异均无统计学意义，提示顿服给药的方法可以获得与传统分次给药相似的治疗效果。且A、B组患者达到症状缓解的时间较C组明显缩短，提示1次/d、2次/d的服药方法能够更快地达到临床症状缓解。
国外研究也证实，顿服给药具有与传统分次给药相似的临床疗效。一项临床研究显示，在美沙拉秦缓释颗粒剂每日总剂量均为3g的情况下，1次/d给药与3次/d给药获得相同的缓解率，用药8周后缓解率分别为79.1%和75.7%[9]。
对于缓解期UC患者，顿服给药亦可获得较好的维持缓解效果。一项多中心随机盲法的临床研究以美沙拉秦治疗例缓解期UC患者，每日总剂量为2g，顿服与分次口服年维持缓解率分别为73.8%、63.6%，提示对于缓解期UC患者，顿服比分次口服能够获得更好的维持缓解效果，这可能与患者依从性提高有关。芝加哥大学在年的一项研究显示，5-ASA顿服给药与传统分次给药疗效相近[10]。医院胃肠病科室2年以5-ASA治疗了例UC患者，顿服与分次服药对维持缓解率和减少复发率无显著差异[11]。瑞士大学进行的一项调查也得出相同结论[12]。
本研究中，A、B、C组根据性别、病程长短、严重程度、病变部位、疾病分型进行亚组分析的临床缓解率差异均无统计学意义，说明顿服与分次给药的效果与上述因素无关。该结论也与Flourié等[13]的研究结果相符。
本研究还发现，A、B、C组不良反应的发生率差异无统计学意义，提示不良反应的发生与服药次数无关。国外研究结果也支持顿服与分次给药的不良反应发生率无明显差异，美沙拉秦1次/d与3次/d给药的不良反应发生率分别为28.8%和32.3%，差异无统计学意义[9]。本研究中出现的不良反应均为轻、中度，没有严重的不良反应，治疗前后血、尿常规和肝、肾功能未见明显变化，无致残、致畸及死亡事件发生。研究显示，UC患者对美沙拉秦有更好的耐受性，因不良反应导致停药的发生率低于柳氮磺吡啶[14]。
药代动力学的相关研究亦支持顿服给药的安全性，在给予5-ASA每日总剂量均为3g的情况下，顿服给药的血药峰浓度与平均血药浓度并无明显差异，AUC累积比为1.17(0.45)，在峰浓度时累积比为1.14(0.39)[15]。由此看出，顿服后血药峰浓度较平均血药浓度无明显升高，不会增加肝肾等代谢器官的负荷，进一步证实顿服给药具有较好的安全性。
本研究观察了不同给药频率患者的依从性及偏向性，结果显示A组漏服药物发生率较C组患者明显减少。Russll等[16]的研究证实减少用药频率能够提高患者依从性，与本研究结果一致。
用药频率会影响患者的依从性，从而进一步影响临床效果。方便的服药方法能够促使患者规律地服药。不规律服药会严重影响治疗效果，研究显示不规律服药的患者比规律服药患者的复发风险高5倍[17]。且分次给药的服药方法仅有半数患者能够坚持服药[18]。
综上所述，在每日美沙拉秦缓释颗粒剂总剂量均为4g情况下，顿服与分次给药疗效相似，均可以使轻中度活动期UC患者达到临床及内镜下缓解。低频用药较传统每日4次的用药方法能够更快地达到临床症状缓解。不良反应的发生率与服药次数无关，顿服与分次给药均有较好的安全性。且顿服给药可使患者的依从性大大提高。美沙拉秦缓释颗粒剂顿服给药的服药方法是活动期UC患者更好的选择。
由于本研究观察患者例数有限，该结论还需进一步大样本研究数据支持。
参考文献（略）
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