慢性肾脏病（CKD）患者中常见矿物质代谢紊乱和由此导致的骨病。近年来，对于治疗慢性肾脏病矿物质与骨异常（CKD-MBD）有4种药品和1种手术干预策略。年4月，有学者总结了治疗CKD-MBD的相关干预手段，以及相关机制、对骨骼的影响和副作用。让我们一起学习治疗CKD-MBD吧！
一活性维生素D
数十年以来，大量的临床证据证明活性维生素D是有益于CKD-MBD患者的，包括了进展性和终末期CKD。但过去的二十年积累的证据表明，活性维生素D与高钙血症、骨外（特别是心血管）钙化和甲状腺激素过度抑制相关，因此必须仔细选择治疗适应症。此外，活性维生素D。有2项临床试验发现（PRIMO和OPERA），使用活性维生素D患者的高钙血症发病率较高（PRIMO为23%，OPERA为43%），且与安慰剂相比，高磷血症的风险也比较高。基于这些证据，KDIGO指南认为骨化三醇和维生素D类似物不适用于非透析的CKD患者，但用于CKDG4-G5期合并进行性甲状旁腺功能亢进是合理的。对于透析病人（CKDG5D期）而言，活性维生素D及其类似物被认为在控制和防止继发性甲状旁腺功能亢进是非常有必要的。但是，活性维生素D可导致甲状旁腺素（PTH）水平极低，而这是否增加骨脆性则暂不清楚。有研究表明，PTH＜pg/ml可增加髋关节骨折的风险，但在另外的研究和大型临床试验中并未有类似的结果。此外，活性维生素D有助于接受肾移植患者的骨密度恢复，但仅有在手术后1年内适用。另外，活性维生素D可否降低CKD-MBD患者的骨折风险，尚需要更多研究。总之，活性维生素D是通过影响PTH来达到治疗CKD-MBD患者的目的。因此，在使用活性维生素D时，一定要监测PTH。
二天然维生素D
目前，天然维生素D对CKD-MBD患者的作用研究有限，传统上认为，对于肾功能低下的患者，天然维生素D在体内代谢存在一定的障碍，即1-α羟基化主要是在肾脏细胞进行的。但是目前有研究发现维生素D水平和骨化三醇水平以及甲状旁腺激素水平存在一定联系；体内非肾细胞（淋巴细胞、心脏、骨骼等）自分泌或诱导1-α羟基化酶，可能是维生素D的多效性靶点。
有研究表明，缺乏维生素D的患者其死亡风险较高、免疫功能低下。最近的meta分析也表明维生素D补剂对PTH血清浓度无影响，但并不排除维生素D控制了PTH浓度的进一步升高。另外，有研究发现CKDG3a-G4期PTH升高的患者中，若血清25羟维生素D达到25ng/ml，则PTH和骨转换生化标记物浓度会降低。同时，该研究并未发现钙和磷酸盐水平的变化和维生素D的升高相关。
因此，KDIGO指南推荐晚期CKD患者需进行维生素D3的补充，补充量为至0IU/d。但对于非透析的CKD患者或早期CKD患者而言，维生素D的具体补充剂量该为多少，还需要更多的研究。三拟钙剂
G蛋白偶联受体是一种控制细胞外液钙浓度的受体，主要存在于甲状旁腺和肾小管，分别协调PTH的分泌和钙在肾小管的重吸收。G蛋白偶联受体功能障碍或受损可能与肾小球滤过率下降以及进行性甲状旁腺功能亢进有关，而维生素D代谢系统受损和磷酸盐的紊乱可能会进一步加剧以上情况。
拟钙剂的主要靶点为G蛋白偶联受体，从而恢复PTH的正常分泌与肾小管对钙的正常重吸收，有效降低PTH、血钙和浓度。
有证据表明拟钙剂可降低血液透析患者的骨折率。一项事后分析研究了4个随机临床试验（例患者）后发现，与安慰剂组相比，西那卡塞（拟钙剂）组的患者骨折风险显著降低（RR=0.46；95%CI，0.22-0.95），并且这种结果在老年人中更为明显。此外，西塞卡那在试验中证实可以减少PTH水平。77例骨组织不正常的CKD患者在使用西塞卡那6至12个月后，其PTH平均水平从pg/ml降至pg/ml。在使用12个月后，20例患者的骨组织从不正常转变为了正常。
鉴于拟钙剂的药品种类较少（目前，仅有3种用于临床），G蛋白偶联受体具有器官特异性，因此可以降低药品不必要的副作用。例如，Evoclacet是一种相对较新的口服拟钙剂，广泛应用于日本。对继发性甲状旁腺功能亢进的患者而言，Evoclacet和西那卡塞的功效相似，但胃肠道耐受性高于西那卡塞。四磷酸盐结合剂
虽然控制血清磷酸盐浓度主要是为了预防血管钙化和降低心血管疾病的风险，但事实上磷代谢异常与继发性甲状旁腺功能亢进和CKD-MBD的发展有关。因此，控制血磷是治疗CKD-MBD的关键因素之一。
目前，磷结合剂是高血磷症的主要药物。20世纪70至80年代，医学界使用的是铝基结合剂，但由于副作用太大，目前几乎被放弃使用。现在，由于钙结合剂有效又便宜，因此被广泛用于治疗高磷血症。如果与活性维生素D联合使用，钙结合剂会导致血清钙水平升高，理论上可以抑制PTH，降低骨转换。实际上，虽有研究表明，相较于安慰剂，钙基结合剂增加了骨密度，但是数量较少，而另一些试验得出了不一致的结果。同时，钙基结合剂也可能加速血管钙化，因此KDIGO指南限制了钙基结合剂的使用剂量，无论患者是否有潜在骨病或存在血管钙化。
Sevelamerhydrochloride是一种无钙的树脂磷酸盐结合剂，它的主要特点是不会引起血清钙过高，但是可能引起代谢性酸中*。有临床研究表明，与钙基结合剂相比，使用Sevelamerhydrochloride的患者，其骨形成率较高。提示，Sevelamerhydrochloride更适用于动力缺失性骨病。
碳酸镧是另一种无钙的磷酸盐结合剂，可有效降低血清磷水平，并且和Sevelamerhydrochloride一样，不会引起患者血钙过高。理论上，碳酸镧可能引起骨*性。但研究表明，在3年随访中，骨骼中的镧的浓度会逐渐增加，但浓度较低；在5年随访中，碳酸镧与骨折风险增加无关。因此，现有证据无法证明碳酸镧的安全性存在重大问题。五甲状旁腺切除术
尽管治疗PTH的药物取得了长足进展，但有部分严重患者依然对这些药物的治疗无反应，因此甲状旁腺切除术成为了这部分患者的最终解决方案。但是，这种手术是不可逆的，可能引起低钙血症；术后患者需要长期使用钙剂和骨化三醇，以维持血钙平衡。这些情况都导致手术费用比较昂贵，对患者身心负担较大。
以上五种干预方案可以由下表总结（表1）
总结据年《中国慢性肾脏病矿物质和骨异常诊治指南概要》，专家认为在结合实际情况后，我国临床主要监测CKD-MBD患者的血磷、血钙和PTH水平，而对于患者维生素D的监测则是尽量监测。此外，对于高钙血症的CKD患者而言，指南建议适量使用降钙素；而对于绝经的女性患者而言，可以使用雌激素类药物来治疗骨质疏松。总之，CKD-MBD的主要干预策略总共有4种药品干预策略和1种手术干预策略。这些策略被认为是可以改善或预防CKD-MBD，但是对于晚期CKD患者，特别是透析依赖性CKD患者而言，CKD-MBD患者的骨折风险较高，直接影响其死亡风险。参考文献：
1.KomabaH,KettelerM,CunninghamJ,etal.OldandNewDrugsfortheManagementofBoneDisordersinCKD.CalcifTissueInt.Apr.
2.国家肾脏疾病临床医学研究中心.中国慢性肾脏病矿物质和骨异常诊治指南概要.肾脏病与透析肾移植杂志.年02月.
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