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ECMO能够提高急性呼吸衰竭患儿的生存率吗？
洪小杨、宋磊*-医院
背景：40多年来，ECMO在严重呼吸衰竭儿童的救治应用未进行有疗效性研究。
目的：比较ECMO支持和非ECMO救治严重急性呼吸衰竭患儿的预后和功能。
方法：这项队列研究比较了严重呼吸窘迫综合征(ARDS)的儿童使用ECMO与非ECMO支持。采用病例匹配和倾向评分匹配两种方法。样本从登记在RESTORE研究组别中选择。研究终点包括住院死亡率，医院天数日、脱离呼吸机天数、出院时功能状态的变化。
结果：在接受RESTORE试验的名儿童中，名(35.9%)非ECMO支持的重度ARDS患者符合与61名(2.5%)ECMO支持的儿童相匹配的条件。病例配对分析，90天住院死亡率两组均为25%(15/60)，无显著差异(P0.99)。倾向评分匹配，ECMO组住院死亡率为25%(15例)，非ECMO住院院死亡率为30%(18例)，无显著差异(P=0.70)。
结论：该研究结果不能证明ECMO比传统治疗的在重度ARDS患儿救治中具有更好效果。需要进一步严格多中心随机对照试验。
自20世纪70年代以来，体外膜氧合(ECMO)一直被用于机械通气失败的严重急性呼吸衰竭患儿的救治。自年以来，8项关于ECMO与呼吸衰竭的随机对照研究中没有一项包括儿童ARDS（pARDS）患者。
该研究病例资料来自RESTORE数据，主要研究目的是确定ECMO支持在pARDS患者的住院死亡率是否低于匹配的非ECMO支持的儿童ARDS患者。我们的次要目标是比较住院天数、儿科重症监护病房(PICU)和脱离呼吸机的天数，医院、出院时的整体和脑功能状态的变化。
这是一对配对的队列研究，使用多中心随机对照RESTORE临床试验的数据，从年至年在美国31个PICU进行。RESTORE数据包括名儿童，年龄2周至17岁，均因急性呼吸衰竭接受有创机械通气支持。每个参与机构都获得了机构审查委员会的批准，并获得了参与患者的法定监护人的知情同意。主要终点为机械通气持续时间；次要结果，包括整体功能状态、脑功能状态和住院死亡率。
1、患者的选择
在目前的研究中，如果病人在机械通气开始后15天内得到ECMO的支持，即被收入ECMO支持组中。在非ECMO支持的患者中，我们排除非ECMO候选的患者，包括接受骨髓移植的病人和入院时处于植物状态或处于昏迷状态的病人，以及POPC评分≥5。剩余的未获ECMO支持的患者在机械通气的头15天任何时候都有可以进行匹配。为了符合条件，在匹配日，非ECMO支持的患者需要在FiO2≥0.60进行机械通气，并满足PARDS氧合标准(OI≥16）。
2、观测指标
主要结果是90天的住院死亡率。次要的结果包括90医院天数，非PICU住院天数和脱离呼吸机天数。在存活者中，我们通过测量从入院到出院的POPC和PCPC的变化来比较总体和大脑功能状态的变化。
61例患者在RESTOR的21个PICU中接受ECMO治疗(68%)。在执行ECMO的21个中心中，每年的ECMO总量在2到77个之间，其中18个中心(86%)的ECMO总量大于10个。61例中38例(62%)采用VV模式。在名非ECMO支持的儿童中，名(36.8%)符合纳入标准，其中名(13.8%)在10个无ECMO治疗RESTOR的PICU中治疗(32%)(Figure1)
在匹配前，ECMO支持与非ECMO支持的患者在基本资料和既往史上无差异(Table1)
ECMO支持的儿童更多是女孩，有更好的基线POPC和PCPC，更高的住院死亡率，更多的器官系统衰竭，更多的HFOV使用率。病例匹配产生60对配对，倾向评分匹配产生61对匹配对。匹配后，匹配变量的协变量平衡得到改善(Table2)。
ECMO支持的儿童机械通气时间稍长，比病例匹配的儿童更有可能需要高的氧浓度。无论是ECMO支持或非ECMO支持，病例匹配患者90天的住院死亡率为25%(P0.99)；在倾向评分匹配的儿童中，ECMO支持下的住院死亡率为25%，而非ECMO支持的患者为30%(P=0.70)(Table3)
在病例匹配的患者中，90天的住院天数、PICU住院天数和脱离呼吸机天数也与ECMO支持的患者没有差别。在倾向评分匹配的患者中，ECMO支持的患者90天的非住院天数为35天(四分位数间距0-59天)，而非ECMO支持的非住院天数为54天(四分位数间距0-72天)。各组间差异有显着性(P=0.06)。在一项仅限于配对存活者的特别分析中，PICU和住院时间存在差异。在31对倾向匹配的存活对中，ECMO支持的存活者的PICU住院时间（中位数29天[18-47天]）比非ECMO支持的幸存者（20天[9-26天）]长；（P=0.03)，同样，ECMO支持的幸存者住院时间较长(40天[28-62天]vs23天[13-36天]，P=0.01)；在个别病例及倾向评分相匹配的患者中，ECMO与非ECMO支持组间，从基线到出院POPC及PCPC的变化并无差异。(Table3)。
在6个月的电话随访中，46名存活的ECMO支持儿童中的21名和43名存活的非ECMO支持的倾向评分匹配的儿童中的19名参加了随访。两名(9%)ECMO支持的儿童和3名(16%)非ECMO支持的儿童出院后有新的家庭氧气需求。9名(43%)ECMO支持的儿童和8名(42%)非ECMO支持的儿童在出院后6个月内至少需要住院一次。
该研究中，纳入最终统计学分析的重度呼吸衰竭患儿共有例，根据病情进行匹配分为ECMO组和非ECMO组，两组住院死亡率无显著差异。另外，住院时间、PICU住院时间和无机械通气天数也无显著差异。根据我们的文献检索结果，该研究首次对ECMO与非ECMO脑功能预后进行比较分析。
对于PARDS救治，目前并没有传统机械通气与ECMO支持临床对照研究，该研究目的为弥补该方面临床研究经验不足。该研究数据来自RESTORE临床研究。共有例非ECMO支持严重ARDS患儿，足够病例数保证了进一步病例匹配对照。根据呼吸衰竭危重程度和病程时间进行匹配。
只要合理地把病情危重程度相似的两个病人，分配到ECMO支持和非ECMO支持组，ARDS的ECMO支持病例对照队列研究是可行的。该研究中，各中心之间和中心内部在ECMO适应症和时机的选择存在较大变异。首先RESTORE研究中有例患儿在不提供ECMO支持中心救治，这些患儿即使达到重度ARDS标准获得ECMO支持机会也较小。其次，在ECMO支持组，开始ECMO时的OI值，高频应用比例和机械通气时间都存在很大变异，这意味着该研究中的临床医生在决策ECMO支持时有不同标准。最后，最近发表的一篇调查文献显示，目前对于pARDS的ECMO适应症，目前并没达成共识。
本研究最明显的局限性就是结论检验效能。ECMO组仅仅61例患儿，样本量可能无法显现出两组间病死率的细微差距。在最初倾向性评分匹配后，ECMO组的病死率比非ECMO组低5％，进一步敏感性倾向性评分匹配后，ECMO组病死率要比非ECMO组低10％。但通过统计学分析，两组预后并没有显著差异。预后缺乏显著差异反应两种可能：ECMO在pARDS救治中应用与传统机械通气在预后并无差异或者本研究统计学检验效能不足。以上两者区别有决定意义的，如果在重度pARDS救治上，ECMO比传统机械通气有5％或10％的病死率差异，实际上是具很重要的临床意义。
在病例匹配前，ECMO组和非ECMO组ARDS患儿基线并不一致。ECMO患儿POPC和PCPC评分更趋于正常，入院时有更高的死亡风险，更多器官功能衰竭，使用HFOV比例也更高。倾向性评分匹配后，两组间以上差异不显著。即使倾向性评分匹配后，ECMO组入院死亡风险为13.1％，非ECMO组为6.1％，虽然差异不具备统计学意义，ECMO组入院死亡风险偏高可能是该研究检验效能不足原因之一。
在RESTORE研究中，ECMO和机械通气的临床操作存在变异。目前，对于儿童呼吸衰竭，ECMO的应用并没有询证医学证据。在开展RESTORE研究时，也没有针对PARDS最近机械通气的临床研究和专家共识。缺乏询证医学证据的PARDS机械通气和ECMO和专家共识指南，是造成存在这些差异的原因。
该研究中接受ECMO支持61例患儿与到年间ELSO登记患儿病情危重程度相似。在ELSO的数据中，接受ECMO支持前患儿OI为44（IQR,30-60），接受机械通气2天（IQR,0.6-6.2d），与该研究中数据基本一致（表格2）。ECMO支持前HFOV的使用情况也相似（44％inELSOvs.55%）。
两组患儿的住院时间、PICU时间和无机械通气时间无显著差异。如果对两组存活者进行比较，ECMO组的住院时间和PICU时间，明显延长。对倾向性评分匹配两组90天内无住院时间进行比较，ECMO组为35天（0－59d），非ECMO组为54天（0－72d）（p＝0.06）.无显著差异的原因可能是两组间真正无差异，检验效能不足或者该研究模型的先天缺陷。值得一提的是，针对成人ARDS的CESAR研究（传统机械通气和ECMO比较）发现，成人ARDS患者随机到不同医疗中心，转运到ECMO中心的患者ICU和住院时间比非ECMO中心更长。在无泵体外二氧化碳清除与小潮气量机械通气（～6ml/kg）比较中，并没有以上区别。
本研究中ECMO组病死率为25％，ELSO的数据中，呼吸支持患儿病死率为40％。本研究ECMO组的病死率也低于OI值20接受ECMO支持的一篇文献报道（43－56％）。成人ARDS随机对照研究中，也观察到了ECMO组死亡率更低。随机对照研究中更低死亡率，相信与专业详细的ECMO管理，早期预后不佳患者的排除有关。也可能与计算90天病死率时，患者尚未出院，病死率低于实际情况有关。
我们的研究发现ECMO组和非ECMO组在神经系统预后无显著差异。年发表的一项新生儿随机对照研究结果发现，ECMO组存活者神经认知功能要明显优于传统机械通气组。在我们研究中，利用POCP评分评价存活者神经系统认知功能，两组间有微小差异。有学者认为ECMO的应用可能会急性呼吸衰竭儿童加重神经系统认知功能障碍，但我们研究结果并不支持这个观点。
在新的PARDS定义和实践指南发布之后，PICU领域成功开展数个大型PARDS临床研究，下一步将会在该领域进行ECMO和常规机械通气比较的随机对照研究。在接下来的研究中，我们建议纳入的病人应该气管插管有创通气48小时之内，进展到重度PARDS（OI16），目的也是为了保证两组病人接受相同方案的机械通气策略。然而只有患者病情进展到OI40持续4小时，才随机分配到ECMO组或继续机械通气。本研究中，限定纳入研究患儿必须在开始气管插管机械通气后第一个48小时进展到PARDS似乎是可行的，因为有例患儿在RESTORE研究开始的24小时进展到重度ARDS。在缺乏平衡的情况下，备选方案可以依据OI值将病人随机到早期和延迟接受ECMO支持两组。类似的设计在早期和延迟接受CRRT治疗和新生儿呼吸衰竭ECMO支持的研究中采用过。
本研究收集数据可靠，大样本的ARDS，利用统计学方法对ECMO组和非ECMO组预后进行比较，两组的预后并没有显著差异。过去认为，ECMO的临床试验是不道德的，因为随机到非ECMO组的患儿死亡风险更大。该研究的结果对该观点提出了质疑，我们敦促研究者要慎重考虑，制定最严格的伦理研究方案，寻找最佳的重度儿童ARDS救治方案。
对于重度ARDS患儿，我们的研究结果并未证明ECMO组比非ECMO组具有更佳预后。需要更严格的随机对照临床研究，进一步明确ECMO在pARDS救治中的价值。
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