慢性阻塞性肺疾病（简称慢阻肺）是全球第4大致死原因，世界卫生组织预测在年，慢阻肺会成为全球第3大致死病因。慢阻肺患者由于气流受限、肺泡低通气，血氧交换功能出现损害。随着病情的进展，外周气道阻塞加重，肺实质破坏和肺血管异常等降低了肺气体交换能力，产生低氧血症，并可出现高碳酸血症，引起患者急性加重次数增加。一旦出现慢性呼吸衰竭和高碳酸血症，患者会出现严重呼吸困难症状和生活质量的降低，甚至死亡。长期家庭氧疗能改善慢阻肺合并呼吸衰竭患者的低氧血症、呼吸困难症状，改善生活质量，提高生存率。无创正压通气（noninvasivepositivepressureventilation，NPPV）通过产生气道正压，增加潮气量，改善气体交换功能；让呼吸肌肉得以休息，缓解肌肉疲劳；改善呼吸中枢对CO2的敏感性。此外，NPPV还可能与较低的住院率有关。尽管有以上的积极因素，但是目前关于长期NPPV应用于合并呼吸衰竭的稳定期慢阻肺患者的随机对照试验（randomizedcontrolledtrials，RCT）仍未得出一致的结果。由于缺乏足够试验支持，Struik等[进行的Meta分析也未能对病死率、急性加重次数和住院率作出评价。近年来有几项大型的RCT对NPPV在稳定期慢阻肺患者的潜在效果作出了评价，尤其在病死率和急性加重方面。为了对当前的文献作出更新，我们进行了一项Meta分析，旨在评价NPPV对于病死率、急性加重次数、活动能力、症状的影响以及重要的生理学参数（肺功能、呼吸肌肉功能、气体交换）改变。
1资料与方法1.1资料搜集1.1.1检索策略根据CochraneHandbookforReviewsofIntervention（Version5.1.0）文献检索建议，小组检索了以下数据库：PubMed、Cochranelibrary、Embase、OVID、中国生物医学文献数据库。检索时间至年2月，文献限定为关于人类的RCT。使用以下的关键词和术语：（ChronicobstructivepulmonarydiseaseORCOPD）AND（NoninvasivepositivepressureventilationORNoninvasiveventilationNPPVORNIVORNPPV）AND（RoutinetreatmentORlong-termoxygentherapyORLTOT）。同时，为了查全相关所有研究，小组对已搜索到的文章的参考文献进行了回顾。根据预先设定的方法，2名研究人员独立从试验中采集数据，存在意见分歧时通过协商或与第三者复审解决。纳入的每篇文献将提取以下数据：第一作者、发表年限、试验设计、研究类型、研究来源国家、纳入人数、试验组和对照组治疗策略、研究观察结局指标。
1.1.2纳入标准纳入的研究必须同时符合以下条件：（1）研究设计：国外已发表的RCT。（2）研究对象：根据全球首创慢阻肺指南版定义的慢阻肺稳定期患者（18岁），第1秒用力呼气容积/用力肺活量（forcedexpiratoryvolumein1second/forcedvitalcapacityratio，FEV1/FVC）0.70，合并慢性Ⅱ型呼吸衰竭。（3）干预措施：干预组使用NPPV至少5h/d，持续至少3个月；除了NPPV以外，对照组接受的管理与干预组相同。（4）结局指标：至少包含住院次数、死亡率、肺功能、呼吸肌肉功能、气体交换、6分钟步行试验中的一个指标。
1.1.3偏倚风险的估计方法学质量评估由2名研究人员独立进行，不同的意见需通过协商解决。随机对照研究的偏倚风险评价使用CochraneRiskofBiasTool进行，分为高风险、低风险和未知风险。
1.1.4观察指标评价长期NPPV对严重稳定期慢阻肺合并呼吸衰竭患者的病死率、急性加重、活动能力和症状的影响，以及重要的生理学参数（肺功能、呼吸肌肉功能、气体交换）改变。其中，肺功能指标包括FEV1、FEV1占预计值百分比（FEV1%pred）、FVC、最大吸气压力（maximalinspiratorypressure，PImax）、最大呼气压力（maximalexpiratorypressure，PEmax）。
1.2统计学方法1.2.1异质性评价各个试验的合并估计量的异质性影响使用CochranQstatistic和I2test检测。这些指标可以测量出试验结果的不一致性，用于解释研究估计值总变异的大约比例是由于异质性引起而不是抽样误差。由于CochranQtest检测异质性的敏感性低，因此P值0.1才提示显著的统计学异质性。I%，25%≤I%，以及I2≥50%被分别认为存在低、中、高异质性。
1.2.2数据合并效应的确定采用ReviewManagerVersion5.3.3统计学软件。对于二分类变量，结果将以相对危险度（relativerisk，RR）和95%可信区间（confidenceinterval，CI）作为合并统计量。对于连续变量，结果将以加权均数（weightedmeandifference，WMD）和95%CI作为合并统计量，用于描述多个研究的合并结果。研究数据首先将以固定效应模型合并；然而，当合并数据出现显著异质性（P0.10和I时）时使用随机效应模型合并。
2结果2.1纳入研究的特征与方法质量学评价2.1.1搜索和筛选在最初的电子搜索共搜索到篇文献。其中，篇研究由于重复搜索被剔除，69篇研究关于病例报告和综述被剔除，篇研究由于与主题无关被剔除，7篇非随机对照试验被剔除。其中有5篇文献由于NPPV使用时间太短被剔除（NPPV使用时间少于5h/d或少于3个月）。其中1篇纳入患者为非高碳酸血症患者。文献筛选流程图见图1。最终，有6篇临床试验符合纳入标准，共有例患者。纳入试验的特征被展示在表1。试验均为RCT，其中5项为多中心研究，1项为单中心研究。
图1文献筛选流程图
2.1.2偏倚风险的估计6篇纳入文献的偏倚风险评价见图2。5篇研究使用了随机号码产生器产生分配序列。2篇研究使用了合适的分配隐藏方法，但有4篇未提及分配隐藏。2篇研究对患者使用盲法，由于NPPV与标准氧疗的设备明显不同，而且难以使治疗设备相似，所以研究对象知道他们接受哪种治疗而导致盲法和分配隐藏不容易实现。所有文献在随机序列产生、数据完整性和报告偏倚均属于低风险。
图2偏倚风险评估
注：–：高风险；+：低风险；？：未知风险
2.2Meta分析2.2.1病死率5篇研究（例）报告了死亡人数的信息，合并的数据见图3。结果显示NPPV未能明显降低病死率［RR0.79（95%CI为0.54～1.16，P=0.23）］，并且出现了显著异质性（I2=58%）。根据不同的NPPV技术进行亚组分析，结果显示当NPPV不是以降低PaCO2为目标时，病死率未见明显降低［RR0.92（95%CI为0.74～1.15，P=0.47）］。然而，K?hnlein等的研究显示当NPPV设定目标以降低PaCO2为主时，病死率显著下降［平均IPAP为22cmH2O（1cmH2O=0.kPa），平均后备频率为16次/min］。
图3NPPV与长期氧疗相比对病死率的影响
2.2.2急性加重5篇文献评价了急性加重次数，医院和重症监护室（intensivecareunit，ICU）住院率。其中有4医院和ICU住院率在试验组和对照组之间没有显著差异。然而，K?hnlein等进行了1年的随访发现NPPV显著降低了住院次数，NPPV组和对照组的入院次数平均值分别为2.2和3.1次/人。
2.2.3气体交换6篇文献合并的数据显示NPPV能显著改善PaCO2［WMD为–3.23（95%CI–5.39～–1.06，P=0.）］，并且出现了显著异质性（I2=74%）（图4）。但NPPV没有明显改善PaO2［WMD为0.30（95%CI–1.78～2.37，P=0.78）］（图5）。
图4NPPV与长期氧疗相比对PaCO2的影响
图5NPPV与长期氧疗相比对PaO2的影响
2.2.4肺功能与呼吸肌肉力量合并的数据显示肺功能与呼吸肌肉功能没有明显改善。
2.2.5运动能力3篇文献使用6分钟步行试验评价了运动能力，均报告NPPV不能改善运动能力。但在K?hnlein等的研究中，NPPV组的6分钟步行试验结果虽然与对照组相比未有明显的差异（P=0.07），但是有44%的患者达到最小临床重要差异值（54m）。
2.2.6呼吸困难症状由于评价呼吸困难的量表不一样，因此数据不能合并。Casanova等在文献中使用了医学研究委员会评分表（Medicalresearchcouncilscale，MRC）和Borg评分评价呼吸困难。在第3个月，在无创组，两个评分都出现显著下降（MRC，P=0.；Borg，P=0.），在第6个月，Borg评分仍维持明显改善（P=0.）。Clini等使用MRC评分评价呼吸困难，发现在第1年（P=0.）和第2年（P=0.）评分均有下降，并且在第二年下降更明显。然而，Struik等使用ChronicRespiratoryQuestionnaire评价呼吸困难，报告显示NPPV组和长期氧疗组之间的差异没有统计学意义。
3讨论目前，越来越多研究显示慢性高碳酸血症是慢阻肺预后不良的重要标志。因此降低PaCO2可能对慢阻肺患者有着较好的治疗效果。我们依照CochraneHandbook（Version5.1.0）的Meta分析方法，纳入了6篇RCT，评价了长期NPPV对合并呼吸衰竭的稳定期慢阻肺患者的治疗效果，评价指标主要为病死率、急性加重、气体交换（PaO2、PaCO2）、肺功能（FEV1、FEV1%pred、FVC、PImax）、运动能力、呼吸困难症状。在分析运动能力和呼吸困难时，由于纳入的研究使用了不同的数据类型或症状评价量表（包括MRC评分表、BaselineandTransitionalDyspneaIndex和Borg评分表），因此我们未对其进行合并分析。
呼吸肌功能障碍是慢性呼吸衰竭的重要特征。由于通气阻力和通气需求增加，膈肌和辅助吸气肌肉负荷升高。同时，由于慢性过度通气导致呼吸肌处于长度-张力曲线不理想的位置，影响膈肌收缩功能。最终导致吸肌肉疲劳和呼吸泵衰竭。并且有研究显示高碳酸血症可降低膈肌的力量和耐力。因此，目前有学者认为应用NPPV可通过降低呼吸肌肉负荷，缓解呼吸肌肉疲劳，改善血气，使稳定期慢阻肺患者获益。然而，以往大多数随机对照研究均未能显著降低PaCO2这可能与NPPV使用较低的IPAP有关（IPAP为10～20cmH2O）。有研究显示，稳定期慢阻肺患者使用NPPV达到30cmH2O能显著改善血气水平。Windisch等进行的一项长期研究显示目标在于改善气体交换的通气策略（平均IPAP=28cmH2O）可明显改善慢阻肺合并慢性呼吸衰竭患者的血气状况以及肺功能，并且使2年病死率减少至86%。我们的Meta分析与上述观点一致，即较高的IPAP设置值使患者受益更大。在对慢阻肺患者病死率的亚组分析中，当以降低PaCO2为主要目标时，病死率有显著的下降，其IPAP值平均为19.2cmH2O，另一组的不是以降低PaCO2为目标时，IPAP值较低，平均值为13.62cmH2O。
Struik等在年发表的一篇Meta分析与本文相似，该文在总体上不支持稳定型慢阻肺患者长期使用NPPV，但在对慢阻肺患者的PaCO2的分析中发现，对IPAP水平较高（IPAP≥18cmH2O）的患者和高碳酸血症（基础PaCO2≥55mmHg）患者，NPPV可显著降低PaCO2。对比Struik等的研究，我们发现Struik等和K?hnlein等的研究结果更有意义。分析这两篇文章发现，作者均将通气压力设置在较高水平，其IPAP/EPAP设定分别为21.6/4.8cmH2O和19.2/4.8cmH2O，这也许可以显著改善慢阻肺患者的动脉血气及肺功能。我们的研究支持NPPV可以降低PaCO2的观点，且当通气设置的第一目标为改善高碳酸血症时，NPPV可以降低患者的病死率。然而，与Struik等的分析结果一致，我们未在PaO2、急性加重、肺功能、呼吸肌功能和运动能力中发现显著差异。
当前的Meta分析存在几个局限性。第一，文献质量不一致。3篇文献存在2个或以上的不清楚或不适当的方法学。第二，我们发现PaCO2的合并结果出现高异质性，可能与不同研究纳入的患者严重程度不同有关。
综上所述，本研究发现长期使用NPPV对于慢阻肺合并慢性呼吸衰竭患者的病死率、急性加重次数、气体交换、肺功能、呼吸肌肉功能以及运动能力无显著影响。但是，当NPPV以降低高碳酸血症为目标时能显著降低病死率。通过亚组分析，本Meta分析支持NPPV与氧疗相比，以显著降低高碳酸血症的NPPV目标设定能降低病死率。
全文来自：中国呼吸与危重监护杂志作者：王梅，廖浩，裴文迪，李虹甫，王凯，陈新
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