长久以来，危重患者的液体治疗是我们临床工作的重点，然而直到今天，临床使用的液体的量和类型仍然是基于多年前的理论，其中大部分与当前的生理数据和新近知识不一致，以下内容对液体治疗做了较为全面地总结。
作者｜张斌（浙医二院急诊医学科）
来源｜急诊医学资讯
静脉内液体治疗是急性病患者最常见的干预措施之一。每天，重症监护室（ICU）中超过20％的患者接受静脉液体复苏，超过30％的患者在ICU的第一天接受液体复苏。几乎所有住院患者都接受静脉输液以维持血容量，并作为药物给药的稀释剂。直到今天，临床使用的液体的量和类型仍然是基于多年前描述的理论，其中大部分与当前的生理数据和新近知识不一致。尽管被广泛使用，用于静脉内给药的各种液体已经进入临床实践而缺乏对其安全性及功效的稳健评估。高质量研究表明，这些液体中的一些具有不可接受的*性，其结果是，有几种液体已经退出市场（而另一些则有争议的仍在使用）。认为脱水和低血容量可导致或加重肾脏和其他重要器官损伤的观点已导致不加限制的液体治疗，以及认为在严重疾病期间液体超负荷和组织水肿是“正常”的观点，这很可能会对患者造成伤害。越来越多的证据表明限制性液体策略可能会改善患者的临床结局。
一
引言
使用静脉输液来复苏低血容量患者已经成为医疗实践的一部分有至少年历史-这可以追溯到年伦敦霍乱流行期间使用低渗盐溶液加入碳酸氢钠（实际上是缓冲盐溶液）进行静脉注射液体复苏。罗伯特·勒温在他发表的关于托马斯·拉塔使用这种治疗方法的轶事报道中指出，“向患者的静脉注射弱盐溶液[有]最美妙和令人满意的效果......”。另一位当代医生报告说，在霍乱窒息时，血液是酸性的，“大部分水分流失了，大部分中性生理盐水......健康血清中含有的游离碱，而不是颗粒残留......”。尽管有这些早期报道，许多当代权威人士对静脉输液治疗的有效性提出了异议，并且在后面年内没有把它作为常规治疗。然而，现在静脉输液治疗已成为在急诊、手术室及ICU接受治疗的患者最常用的干预措施之一。
休克可以定义为血流的全身分布不均导致组织灌注不充分，其最常呈现为全身性动脉低血压。休克是重症患者最常见的临床综合征之一，可归类为低血容量（血管内容量不足）、心源性（心泵衰竭）、梗阻性（循环血流限制，例如由于肺栓塞或心房粘液瘤）或分布性（由脓*症或其他全身性炎症状态如烧伤引起的血管低反应性）。无论潜在的病因如何，临床医生在面对低血压患者时的第一反应几乎总是快速给予大量的静脉输液。选择使用哪种液体、使用时间和液体量一直是争议的来源，由于缺乏稳健的结果数据而一直存在争议。因此，全世界的液体复苏实践变化很大，特别是关于液体快速输注的指征、给液方法和反应。采用晶体液，如生理盐水、林格乳酸盐和哈特曼溶液，发现它们不会引起急性溶血或其他急性*性。基于小规模、方法上不健全和短期研究的少量证据、甚至基于与已获许可上市液体的相似性的各种液体还获得上市许可和监管批准。例如，美国食品和药物管理局（FDA）于年根据名患者的非对照观察和92名健康成人的研究，批准了6％羟乙基淀粉（HES）/0.7。该研究的观察时间范围为60分钟至48小时，通过血容量和生命体征的变化证实了功效，并且通过没有局部或全身*性作用和没有观察到不良反应来确定安全性。额外批准的等渗HES制剂（例如，年批准的6％HES/0.4）是基于小的非劣效性研究，其中比较物包括6％HES/0.7-即使那时已知有肾*性。最终，高质量、公共资助、研究者启动、随机对照试验（RCTs）证实所有HES溶液均有肾*性，并且其使用与特定高危人群中死亡风险增加有关。用于批准其他静脉输液（如白蛋白和晶体溶液）的证据不再强劲;大部分动力来自于在20世纪的重大战争中对战斗伤亡的需要。在年确定了血型后安全输血，到年，这种信息很普遍。在许多国家建立了输血计划，在西班牙内战期间（-），双方都使用了储存的血液。在第二次世界大战期间（-），液体和冻干血浆用于容量扩张，并且在年珍珠港袭击之后首次广泛使用人血白蛋白溶液进行液体复苏。此后不久，当FDA不需要对照*理学或药理学研究的数据时，人血白蛋白获得了FDA的许可。因此，目前仍在普遍使用的晶体和胶体液复苏液在没有对其功效和安全性进行有效评估或比较研究的情况下进入了临床实践。
在本文中，我们概述了与静脉输液治疗相关的现有人体生理学理论。关于重症患者，我们讨论了低血容量和液体超负荷对肾脏的影响机制以及不同液体管理策略的风险和危害的平衡，包括液体的类型及量。我们强调这些策略的肾脏效应以及对患者重要的非肾脏结果。
二
液体治疗的基本原理
在一项家ICU进行并于年发布的液体复苏实践的国际调查中，给予复苏液的最常见原因是组织灌注受损或心输出量低（44％的液体复苏事件的适应症）。下一个最常见的指征，占液体复苏发作的35％，是异常的生命体征（血压，心率，尿量或中心静脉压）而没有组织灌注受损证据。当年再次调查时，61％的液体复苏事件表明为组织灌注受损或测量为低心输出量，而没有组织灌注受损证据的异常生命体征占另外25％，表明临床实践已经抛弃对没有组织灌注受损的的生命体征异常患者进行液体治疗。在欧洲进行了两个其他类似的研究：法国的临床观察性研究和欧洲重症医学协会的国际研究。两项研究都发现低血压、低尿量、心动过速、皮肤花斑和高乳酸血症是液体快速输注最常见原因。年，美国ICU医生的调查结果显示，低血压、低尿量、低中心静脉压是液体复苏治疗的最常见提示。
尽管给予患者容量负荷的主要（并且许多临床医生认为唯一的）理由为实现临床上有意义的每搏输出量的增加，但目前还没有普遍认可的或推荐用于液体复苏的触发标准。在不同的患者之间适当的触发因素可能是不同的，甚至在同一患者的不同时间也是如此。已提出循环休克中液体复苏的临床过程包括四个阶段：营救，优化，稳定和减退，每个阶段都有不同的液体治疗目标（图1）。这种模式已经取得了一定程度的普及。然而，液体治疗还将受到患者的主要病理、生命目标和与积极药物治疗相关的参数选择以及他们对治疗反应的影响。理想情况下，类似于其他医学疗法的液体治疗应根据患者个体的需要进行调整。
图1.重症患者的液体管理。液体管理在休克的四个阶段有所不同：营救，优化，稳定和减退。在营救和优化阶段，给予液体快速输注是合适的，但是每次输注之后应该重新评估对正在进行的液体给予的需要。在血流动力学不稳定的患者中，应该在液体复苏的同时开始使用正性肌力药和/或血管加压药，以纠正血管内容量减少。一旦达到血流动力学稳定，液体应主要在食物中或与食物一起给予，并且优选通过肠内途径给予。食物和药物给药所需的必许的液体通常能满足患者的基本要求，并且不需要常规给予所谓的维持液。大多数重症患者在稳定期间会出现盐和水超负荷，这在减退阶段得到解决。恢复足够肾功能和液体排泄的重症患者会发生自发性利尿。如果自发性利尿不足，则通过药物诱导的利尿或超滤除去过量的液体。治疗目标应考虑患者的主要病理、生命目标和与积极药物治疗相关的参数选择以及他们对治疗反应的影响。理想情况下，类似于其他医学疗法的液体治疗应根据患者个体的需要进行调整。RACE超声心动图。
三
液体复苏的生理学
液体复苏是有症状的低血容量患者的基本干预措施。对低血容量的代偿性反应包括整体和交感神经介导的儿茶酚胺和激素反应，旨在保护张力，从而保持有效的循环血容量。压力感受器介导的儿茶酚胺诱导的静脉收缩作用于静脉容量系统，以增加静脉回流并维持心输出量。此外，肾素-血管紧张素-醛固酮和肾上腺皮质激素系统的激活产生抗利尿作用以保水。当血管内容量损失超过这些代偿机制的能力时，发生低血容量性休克，危害重要器官的灌注。给予复苏液的主要目的是恢复和维持近生理水平的血管内容量，从而能够识别和治疗低血容量的原因。同时给予血管活性药物（主要是儿茶酚胺输注）治疗可增强内源性神经激素反应并完成综合的复苏策略。
低血容量可由急性出血或其他液体流失引起，通常来自上消化道和下消化道（腹泻，呕吐或瘘）、泌尿道或皮肤（最明显的是严重烧伤患者）。在脓*症和烧伤、大手术或创伤后发生的炎症状态可以产生分布性和低血容量性休克的混合状态。在脓*症和烧伤后，低血容量由血管通透性增加引起的血管外液体丢失引起；而在创伤和大手术中，低血容量是由未纠正的失血引起。在危重病人中，组织损伤和修复引起炎症反应可导致分布性休克。区分这些休克机制和确定混合性休克状态中的主要因素可能具有挑战性，但必要确定适当的治疗策略（图2,3）
图2.休克患者的经胸超声心动图图像。床边超声心动图评估极大地促进了休克原因的快速区分，例如心脏超声心动图（RACE）的快速评估可以快速显示低血容量的征兆。a
贴壁的心室壁。b
心包积液导致填塞。c
心源性休克患者的左心室扩张和收缩不良（左侧图像，舒张期;右侧图像，收缩期）。d
扩张的右心房和右心室以及由大量肺栓塞引起压缩导致空的左心室。
图3.休克的原因，分类及代偿反应。任何导致血管内容量减少、病理性血管舒张、心肌功能障碍或静脉回流（如严重哮喘发生）或心室流出阻塞的病理过程都可引起休克。休克可分为分布性（脓*症）、低血容量、心源性或梗阻性。休克也可能表现为混合性;例如，在脓*症、烧伤和过敏反应中，血管通透性增加导致血管内容量减少和低血容量性休克，同时，病理性血管舒张产生分布性休克。对各种形式休克的代偿性反应是相似的。休克的原因可能是显而易见的（如创伤或大出血的患者）或不清楚（未复苏的脓*性休克通常在临床上与低血容量性休克无法区分）。RAAS，肾素-血管紧张素-醛固酮系统。
四
经典的Starling模型
在过去的75年中，大多数临床医生将他们的液体管理实践基于由ErnestStarling和其他人开发的生理学理论（图4）。根据该模型，液体在毛细血管床的末端动脉（静水压梯度超过渗透压梯度）离开血管系统并在毛细血管床的末端静脉重新进入（由于先前的液体流失，静水压会降低，渗透压也会升高）。然而，如下所述，这一理论的大部分与临床试验的数据以及我们对内皮糖萼层作用的新认识不一致。特别是，长期以来认为液体重新进入毛细血管后静脉床的循环、并且这种液体再吸收可以通过给予增加胶体渗透压的液体来增强的观点，现在已经受到反驳。
修订后的Starling模型
Starling的原始模型基于他的观察结果，即当将等渗盐水注入狗的后肢组织时，通过肢体灌注的血液被稀释，这意味着盐水被吸收到血管中。然而，当注射血浆而不是盐水时，液体不被吸收。随着实验和测量技术的发展，这种液体流动模型被另一种可以通过内皮糖萼的结构和功能的知识来解释并且与临床试验的结果一致的模型所取代，该模型目前占了上风。内皮糖萼层是膜通透性的关键决定因素，由Starling方程中的反射系数σ表示（图4）。该层是在血管内皮细胞的腔侧发现的膜结合糖蛋白和相关蛋白多糖的网。糖萼由内部致密的基质层组成，其中膜附着的糖蛋白厚达-nm，形成血浆大分子的主要选择性屏障。外部较不致密的层将一个或多个微米延伸到血管腔中，形成支持红细胞运动的微结构。亚糖萼空间产生胶体渗透压，这是跨毛细血管液流动的主要决定因素。来自细胞间质空间的液体通过少量大孔进入循环，但间质液返回循环的主要途径是淋巴。内皮细胞和糖萼屏障均由炎症介质、内皮稳定剂和血管壁上的物理力调节。内皮糖萼层的生物学仍未完全了解，尽管新的和新兴的研究突出了调节剂如磷酸鞘氨醇和血管生成素2在调节健康和疾病中糖萼结构和血管通透性中的重要作用。内皮糖萼层的结构和功能在不同的血管床和不同的生理和病理条件下变化。例如，在局部或全身炎性疾病中发生的对糖萼的损害导致液体外渗。器官系统之间内皮糖萼层的渗透性（从而发生间质水肿的可能性）也有很大差异。修订的Starling理论的临床意义是胶体复苏液的容量保留效果比以前认为的要少得多，并且在局部或全身炎症下时尤其如此。这些新的观察结果为重症患者重新评估不同复苏液的效果提供了生理基础，其中脓*症、创伤和大手术等疾病与内皮糖萼结构和功能丧失有关（图4）。
图4.Starling液体输送穿过毛细管膜的原理。a.根据经典的Starling模型，液体在毛细血管床的动脉端离开血管系统，其中驱动液体流出的液体静压力梯度超过渗透压梯度（血管腔内的保留液体的压力）。液体从末端静脉的间质重新进入血管，静水压较低，渗透压较高，因为血液通过毛细血管床时液体流失。这个经典模型现在被认为是有缺陷的，并且已经被修订的Starling原则所取代。b.修订后的Starling原则，在生理条件下（完整的糖萼，左图）和病理条件（受损的糖萼，右图）。经典模型：Jv，穿过毛细管膜的液体流动;K，滤过系数;ρc，毛细管静水压;ρi，毛细管外的间质中的静水压;πc，毛细血管渗透压;πi，间质渗透压;σ，毛细管壁渗透性。修正模型：πg，亚糖萼空间中的渗透压;ρg，s亚糖萼空间中薄层间质液的静水压。箭头和线宽表示效果和方向的相对变化。
五
静脉输注液体介绍
虽然一些临床条件要求使用特定的复苏液（例如输血用于急性出血），但当地的习惯和做法以及务实的考虑（包括经济上的），在很大程度上促使临床医生选择和使用专有的复苏液。
早在静脉输液广泛用于临床实践之前，由ThomasGraham（伦敦大学学院化学教授，-5）引入的术语，液体经典地被归类为晶体液或胶体液。晶体液可以描述为可以容易地结晶的溶液，例如盐、糖和尿素。相比之下，胶体液（源自希腊语中的胶水）被描述为不可结晶的溶液（例如那些含有明胶，树胶，蛋清，淀粉和糊精的溶液），这些溶液在蒸发至干燥时形成胶状物质，极度缓慢地扩散并且不会通过动物膜。表1和表2部分给出了一些常用静脉注射液的化学成分和的风险及益处。
晶体液：
晶体液现在通常被定义为能够穿过半透膜的离子溶液。它们比胶体液便宜，是世界上最常用的液体。它们还具有长的保存期限，并且通常储存在mL或1L生物相容的无菌聚合物容器中。除纯葡萄糖溶液外，晶体液含有钠、氯和其他阴离子，这些阴离子决定了它们相对于细胞外液的张力。这些物理化学性质是液体对血管内容量扩张的功效及其潜在*性的重要决定因素。传统的生理学理论认为，输注的晶体液在细胞内和细胞外间隙（包括血浆）中的分布由其钠浓度决定。
当输注时，钠浓度接近血管内液体（mmol/L）的晶体液在与细胞外液平衡之前产生血管内容量的短暂增加。晶体液可以用作复苏液（以增加或维持血管内容量）或作为维持液（用于维持水化作用和基本的电解质平衡）用于不能耐受肠内给予液体的患者。最常用于液体复苏的晶体液是生理盐水和缓冲或平衡盐溶液。尽管文献中平衡和缓冲术语可互换使用，但出于本文的目的，我们将所有此类液称为缓冲。
生理盐水：
生理盐水（0.9％氯化钠）是等渗晶体液，传统上是世界上最常用的晶体溶液。它也是许多胶体溶液的溶媒，包括人血白蛋白、明胶及HES制剂。由于钠和氯化物的浓度相等（每种浓度为mmol/L），强离子浓度为零，大量快速输注会引起高氯血症性代谢性酸中*。这种代谢性酸中*的不良反应，特别是在动物模型中，包括了肾功能和脏器功能受损、低血压及凝血功能障碍。观察性研究报道，与给予具有较低氯化物浓度的晶体液相比，静脉注射生理盐水与手术并发症、急性肾脏损伤（AKI）及死亡风险增加有关。富含氯离子的溶液也可能激活肾小管反馈，导致传入小动脉血管收缩，降低肾小球滤过率（GFR）。然而，迄今为止发表的少数随机对照试验中并未始终如一地观察到这些不良后果。鉴于支持这一主张的大部分证据来源于围手术期医学的观察性研究，并考虑到此类研究中残留混杂的固有风险，这一证据必须被认为是不确定的。
建议使用生理盐水作为一线复苏液，用于因上消化道液体丢失导致的低血容量及低氯血症性代谢性碱中*，传统上用于糖尿病酮症酸中*患者，尽管这些建议尚未在以患者结局为中心的具有足够样本量来检测差异的试验中进行测试。晶体（和胶体液）液体复苏目前在钝性和穿透性创伤患者中不受青睐。在这一人群中，采用损伤控制复苏（包括接受低动脉血压）是在发表了一项开创性的伪随机试验结果之后产生的，其中该技术与病死率降低有关。在创伤性脑损伤（TBI）患者中，生理盐水优于白蛋白，因为白蛋白的使用导致病死率显著增加。动物模型表明病死率的增加与溶媒的低渗性有关，而不是与白蛋白本身有关。总之，这些研究结果也支持使用生理盐水而不是低张的晶体溶液，但值得注意的是，高渗盐水的院前复苏对TBI患者没有益处。
缓冲盐溶液：
对与生理盐水的高氯化物含量相关的可能的不利影响的担忧导致缓冲盐晶体液的使用增加。在这些溶液中，通过使用其他阴离子来降低氯化物浓度，目的是获得接近细胞外液的化学组成。细胞外液中的主要阴离子是氯离子和碳酸氢根，但含碳酸氢盐的溶液在塑料聚合物容器中不稳定;使用替代阴离子，例如乳酸盐、乙酸盐、葡萄糖酸盐和苹果酸盐，来替代使用。取代阴离子的选择取决于所需的物理化学性质、药代动力学和商业因素。特别是，选定的阴离子应该是无*的、快速和能有效代谢的，优选不受肝和/或肾功能障碍影响并且应具有不会引起溶血或内皮损伤的pH。例如，乳酸可以用于没有严重肝功能障碍的患者，因为它经历糖异生并通过乙酰辅酶A进入Krebs循环。醋酸盐也能通过包括肝外途径快速代谢，使其在肝损伤或功能障碍患者中具有理论上的吸引力。有一点需要注意，在血液透析溶液中使用醋酸盐与低血压、心肌功能障碍和代谢紊乱有关。柠檬酸盐虽然用于透析液，但它不是缓冲晶体溶液的组分，可能是因为担心其钙螯合能力。除阴离子取代氯化物外，缓冲溶液可能含有钠以外的阳离子（例如钾、钙和镁），浓度接近人体细胞外液中的浓度。
一些缓冲盐溶液相对低渗-即，它们具有比细胞外液更低的钠浓度。过量输注这种缓冲盐溶液可导致高乳酸血症、代谢性碱中*、低渗（对于含有乳酸钠的化合物）和心脏*性（对于含有乙酸盐的化合物）。如果含有钙的溶液与柠檬酸盐化的红细胞共同输注，则在输注期间可形成微血栓。急性脑损伤患者禁用低渗性晶体液，因为它们理论上可导致或加重脑水肿。
胶体溶液：
可商购的胶体溶液是大的等离子体或半合成分子的悬浮液，不能通过完整的半透膜。由特定胶体液产生的血管内扩张的持续时间变化并且取决于组成分子的代谢速率和清除率。通常，血浆衍生品（4-6小时）实现的血管内容量扩张时间比半合成胶体液（1-4小时）更长，尽管患者之间的实际持续时间差别很大。胶体液相对于晶体液的理论优势在于用更少的液体容积来产生相同的血管内容量扩张，这表明胶体液的使用会导致间质水肿减少。基于原始Starling方程，3L等渗晶体液产生与1L胶体液相同的血管内扩张。通常被称为3:1规则，这种所谓的容积效应已经成为倡导在液体复苏中使用胶体液的基础，特别是在高危患者中，例如严重创伤、脓*症或烧伤的患者。然而，来自高质量、盲法随机对照试验的证据比较了胶体液和晶体溶液的安全性和有效性，始终表现出更为适度的容积效应，胶体液与晶体液相比血管内扩张率约为1：1.4。用胶体溶液治疗也可能通过增加渗透压来降低净滤过压，这也可能导致GFR降低;然而，这种效应的临床相关性尚不清楚。
人血白蛋白：
在可用的胶体液中，人血白蛋白传统上被认为是生理上最合适的液体复苏液，并且随着血液分离的发展，在第二次世界大战期间被广泛使用。然而，白蛋白的高成本、需要将其放置在玻璃容器中以及对用血液来源的产品传播疾病的可能性的担忧，一旦替代的半合成胶体液变得可用，就会降低其受欢迎程度。
在生理条件下，白蛋白是血浆中的主要蛋白质，是血浆胶体渗透压的主要决定因素。白蛋白的正常生物半衰期为15天。内源性血浆白蛋白具有许多生理功能，包括作为缓冲分子、内源和外源分子的重要载体，以及主要的细胞外抗氧化剂。可商购的人血白蛋白有热处理的4-5％白蛋白等膨胀压制剂和浓缩的（通常20％或25％白蛋白）高渗性制剂，后者含有比4-5％溶液更低比例的钠。
总体而言，使用白蛋白或生理盐水进行液体复苏可在ICU人群中产生类似的结果。在生理盐水与白蛋白液评估（SAFE）试验中，来自澳大利亚和新西兰16个ICU的6,名患者被随机分配接受4％白蛋白或生理盐水的液体复苏。总体而言，两组患者28天的全因病死率相同，但在一些亚组患者中观察到不同的效果（见下文）。该研究报告了使用序贯器官衰竭评估（SOFA）评分的白蛋白和生理盐水的器官特异性作用（类似于肾功能风险、损伤、衰竭、丧失和终末期肾病（ESRD）（RIFLE）：使用改善肾脏病全球预后组织（KDIGO）标准），使用尿量和血肌酐浓度来评估AKI。研究人员发现白蛋白和生理盐水组在其SOFA评分的肾脏评分或患者中肾脏替代治疗（RRT）的比例没有差异。因此，来自高质量RCT的现有证据表明，与生理盐水相比，白蛋白不会降低内科和外科ICU患者混合人群的死亡率，包括那些在ICU中出现低白蛋白血症的患者，并且重要的是，它不会增加AKI的风险。在SAFE研究中，由于颅内高压的进展，严重TBI患者用在轻微低渗溶媒的4％白蛋白进行复苏，病死率显著增加，使得这种白蛋白在该人群中的使用有特别禁忌。
对于脓*症患者，无论是用于液体复苏还是维持血清白蛋白浓度，给予白蛋白是否与降低病死率相关的证据都是模棱两可的。在SAFE研究数据的事后调整分析中，用白蛋白而不是盐水进行复苏可能会降低病死率。在ALBIOS（AlbuminItalianOut