葡萄糖激酶（GK）作为葡萄糖传感器，在维持血糖稳态中起到了至关重要的作用，传感器一旦失灵，人体也将无法维持血糖稳态。
葡萄糖是维持我们生命的重要能量来源，人体对葡萄糖的摄取和利用是一个复杂又精妙的过程，在这个过程中，一种独特的功能蛋白——己糖激酶（hexokinase，HK）发挥着重要的作用。其中己糖激酶家族中唯一可以作为葡萄糖传感器的葡萄糖激酶（glucokinase，GK），又称己糖激酶IV（HK-IV）——在人体血糖稳态调节中扮演关键角色。HK家族：糖代谢中各显神通HK家族在人体细胞能量代谢中发挥重要作用，它的主要工作原理是将ATP上的磷酸基团转移到己糖（通常是葡萄糖）的6-羟基上，以产生6-磷酸酯，它能够磷酸化一系列己糖底物，但对特定己糖有明显偏好[1]。这一磷酸化工作十分重要，葡萄糖利用的所有主要途径都依赖于这一工作来启动，并且，HK还可维持促进葡萄糖进入细胞所需的梯度浓度，从而影响细胞内葡萄糖通量的大小和方向[2]。不同的HK其主要作用有所不同：HK-Ⅰ由于和线粒体结合牢固，主要调节葡萄糖进入糖酵解途径并产生ATP[3]；HK-Ⅱ在不同组织中发挥不同作用，在心肌细胞、骨骼肌细胞和脂肪组织细胞中各有功效[4]；HK-Ⅲ主要作用于葡萄糖的合成代谢，为糖原合成或通过磷酸戊糖途径的脂质合成提供G6P[5]；GK因其独特的结构及酶动力学特征，是HK家族中唯一可以作为葡萄糖传感器的蛋白酶。
表1：人体组织中的四种HK亚型G6P：葡萄糖-6-磷酸；Ki：抑制常数，即抑制反应达到最大抑制效果50%时对应的G6P的浓度葡萄糖激酶（GK）：HK中唯一的葡萄糖传感器我们生命得以维系的基础之一在于能够感知和传导相应信息，比如年获得诺贝尔生理医学奖的研究，主要成果即在于解释了“细胞如何感知氧气，如何传导、应对感知信息来适应不断变化的氧气水平”，这一基本的让我们维持生命的模式，被称为“传感效应”。人类的重大生理活动来源于传感效应缔造的稳态，这是我们维持健康甚至存活下来的基础。人类生命重要的能量来源——糖，同样也依赖于传感效应进行调控。葡萄糖激酶（GK）的主要功能，正是感知葡萄糖的浓度，传递浓度信息，让身体能够正常的调控血糖，这就是它作为传感器的主要工作。葡萄糖激酶（GK）主要存在于肝脏和胰腺中，其中99.9%位于肝脏[6]。此外，在肠道内分泌细胞（包括L细胞和K细胞）[7]、下丘脑和脑干的多个部位[8]、垂体前叶细胞[9]中也发现有葡萄糖激酶（GK）表达。图1葡萄糖激酶（GK）在人体内的分布情况示意图葡萄糖激酶（GK）的传感器功能，类似于智能空调中传感器对温度的感知和传递功能。在健康人当中，我们的身体会自动将血糖值控制在4-6.5mmol/L这样一个范围内，这样的状态叫做“血糖稳态”，就像智能空调会被设定一个舒适的温度范围。如果房间的温度超出我们设定的范围，空调中的温度传感器将感知到这一温度的变化，并将这一变化信息传递给空调的控制系统，空调就会应对性的进行制冷或者制热，将温度维持在我们设定好的范围。在人体血糖调控过程中，当人体的葡萄糖浓度发生变化，葡萄糖激酶（GK）将感应到葡萄糖浓度的这一变化，并传导这一信息，完成作为葡萄糖传感器的任务，让身体对葡萄糖浓度的变化做出一系列相应的改变，将血糖控制在4-6.5mmol/L，维持血糖稳态，保证我们的身体不会因为过高或过低的血糖而受到伤害。葡萄糖激酶（GK）在多器官中发挥传感器作用葡萄糖激酶（GK）作为葡萄糖传感器，调控血糖的具体工作是这样进行的：血糖过高时，胰岛β细胞中葡萄糖激酶（GK）活性增加，促进胰岛素分泌；肝细胞中葡萄糖激酶（GK）活性增加，促进肝糖原合成；同时α细胞中葡萄糖激酶（GK）活性增强，抑制胰高糖素释放，从而达到降低血糖的目的。反过来，血糖过低时，葡萄糖激酶（GK）表达与活性下降，使血糖上升至生理目标范围。就是这样，葡萄糖激酶（GK）作为葡萄糖传感器，维持了人体的血糖稳态，将血糖水平控制在目标区间内[6]。不仅如此，维持血糖稳态这一工作需要分布在多个器官中的葡萄糖激酶（GK）联手参与，发挥葡萄糖激酶（GK）作为葡萄糖传感器的核心作用。图2葡萄糖激酶（GK）在多种器官中发挥葡萄糖传感器的功能，调控和维持血糖稳态如前所述，葡萄糖激酶除了在肝脏与胰岛β和α细胞中发挥着重要的血糖调控作用，还在许多其他器官中联合参与这项工作——在肠道内分泌细胞，随着葡萄糖水平增加，葡萄糖激酶（GK）激活启动胰高糖素样肽-1（GLP-1）分泌，GLP-1又可进一步促进β细胞的葡萄糖激酶（GK）活性，同时促进胰岛素分泌增加[7，10]；在大脑中，葡萄糖激酶（GK）在下丘脑发挥葡萄糖传感器功能，通过一系列神经生化生理反应，完成对血糖稳态的维持[8]，目前，新的研究已经证实葡萄糖激酶（GK）在垂体前叶细胞中存在葡萄糖传感功能，但具体机制有待进一步探索[9]。葡萄糖激酶(GK)损伤，血糖稳态失衡毫无疑问，葡萄糖激酶（GK）作为葡萄糖传感器，在我们的血糖稳态的维持中发挥着不可或缺也不容错乱的关键作用。就像我们人类如果丧失对外界温度的传感系统，就会不知冷热，遇冷不知保暖，遇热不知降温，这就会导致我们生病甚至死亡。葡萄糖传感器对人体的重要性也是如此，如果传感器葡萄糖激酶（GK）损伤，葡萄糖水平增高或降低，人体接收不到信号，不作应对，那么最终将损害我们的各种器官和组织，甚至发生致命危害。已有研究证实，糖尿病患者胰岛β细胞和肝细胞中葡萄糖激酶（GK）基因表达均发生了下降[11-12]。在葡萄糖激酶（GK）基因出现先天性异常的情况下，人类还会发生各种先天性的代谢病，如MODY-2、永久性新生儿糖尿病和先天性高胰岛素血症等[13]。那么，葡萄糖激酶（GK）基因突变/缺陷如何影响人体的血糖变化，我们又该如何应对这样的问题，请期待下回详解。参考文献：
[1]WilsonJE.Hexokinases[J].RevPhysiolBiochemPharmacol,,:65-.[2]RobeyRB,HayN.Mitochondrialhexokinases,novelmediatorsoftheantiapoptoticeffectsofgrowthfactorsandAkt[J].Oncogene,,25(34):-.DOI:10./sj.onc..[3]RosanoC,SabiniE,RizziM,etal.Bindingofnon-catalyticATPtohumanhexokinaseⅠhighlightsthestructural