异柠檬酸脱氢酶（isocitratedehydrogenase，IDH）是三羧酸循环中催化异柠檬酸转化为α-酮戊二酸（α-KG）的关键代谢酶，也是急性髓细胞白血病（acutemyeloidleukemia，AML）中突变最为频繁的肿瘤代谢基因（~20%）。异柠檬酸脱氢酶突变会催化α-酮戊二酸产生立体异构的致癌代谢物R-2-羟基戊二酸（R-2HG），同时消耗NADPH产生NADP+。目前，IDH1突变抑制剂AG-（Ivosidenib）和IDH2突变抑制剂AG-（Enasidenib）已成为靶向治疗复发性和难治性AML患者中IDH突变的临床一线药物。这类IDH突变的变构抑制剂能够有效抑制IDH突变的活性和致癌代谢物R-2HG的产生，进而逆转白血病细胞的分化障碍。然而，近年来不断有报道称接受IDH突变抑制剂治疗的AML患者会产生突变导致治疗耐药性。现有研究表明部分突变存在于IDH异二聚体界面影响抑制剂的结合或在IDH1和IDH2亚型之间切换以恢复IDH突变的活性从而产生R-2HG，而大部分的突变导致抑制剂治疗耐药的原因仍有待进一步研究。因此，探究其耐药性产生的原因及研发新型治疗方案成为目前亟待解决的迫切问题。
年1月1日，美国西南医学中心徐剑（JianXu）课题组吕军华等研究人员在CancerDiscovery正式刊发题为DisablingUn