致病性病毒感染是对人类健康的重大挑战。宿主对呼吸道病毒的免疫反应与菌群和肠肺轴代谢密切相关。已知宿主对甲型流感病毒(IAV)的防御涉及NLRP3炎症小体的激活，然而，NLRP3保护功能背后的机制尚不完全清楚。
年2月6日，中国科学院上海巴斯德研究所孟广勋（中国细胞生物学学会免疫细胞生物学分会委员）、上海交通大学赵立平、张晨虹共同通讯在NatureCommunications在线发表题为“Microbiota-derivedacetateenhanceshostantiviralresponseviaNLRP3”的研究论文，该研究表明菌群来源的乙酸盐通过NLRP3增强宿主抗病毒反应。该研究展示了一个分离的细菌菌株，假长双歧杆菌NjM1，富集在Nlrp3?/?小鼠的肠道菌群中，保护野生型而不是Nlrp3缺陷小鼠免受IAV感染。这种效应取决于NjM1衍生的乙酸盐介导的I型干扰素(IFN-I)的增强生产。
外源乙酸盐的施用可重现NjM1的保护作用。NLRP3在机制上桥接GPR43和MAVS，促进MAVS的寡聚和信号通路；而乙酸盐在GPR43接合时增强MAVS聚集，导致IFN-I产量升高。因此，作者的数据支持NLRP3通过产生乙酸盐的细菌介导IFN-I增强诱导的模型，并表明乙酸-GPR43-NLRP3-MAVS-IFN-I信号轴是对抗呼吸道病毒感染的潜在治疗靶点。
由甲型流感病毒(IAV)感染引起的流行病和大流行是全球主要威胁。在IAV感染过程中，病毒粒子的表面糖蛋白血凝素(HA)首先与宿主受体结合，然后内吞作用介导病毒进入。呼吸道上皮细胞是IAV复制的主要靶细胞，而巨噬细胞和中性粒细胞等先天免疫细胞是感应IAV感染并在感染后早期抑制病毒的关键成分。在巨噬细胞中，多个模式识别受体(PRR)参与启动先天免疫反应。这些PRR对IAV的识别通过IFN调节因子3和7(IRF3和IRF7)的磷酸化启动I型IFN(IFN-I)的产生。通过干扰素受体，IFN-I诱导多个干扰素刺激基因（ISG）来控制病毒复制，这是哺乳动物宿主遏制病毒的最基本机制。
值得注意的是，抗病毒的IFN-I反应可以归因于肠道菌群。最近的研究表明，菌群诱导的浆细胞样树突状细胞(pDC)产生IFN-I控制着常规树突状细胞(cDC)的独特转录、表观遗传和代谢基础状态，以增强抗病原体免疫反应。假长双歧杆菌的膜(OM)相关低脂糖(LOS)通过TLR4-TRIF信号在结肠cDC中诱导IFN-β的表达，以保护水泡性口炎病毒(VSV)和IAV感染。此外，由Clostridiumorbiscindens产生的微生物代谢物去氨酪氨酸(DAT)也通过增强IFN-I信号通路来预防IAV感染。在IFN-I诱导过程中，微生物来源的丁酸盐可抑制IAV感染过程中的有害免疫病理。
NLRP3介导醋酸盐增强IFN-I诱导作用的模型（图源自NatureCommunications）
IFN-I依赖的病毒清除和充分的免疫病理控制对于预防IAV感染都是必要的。因此，NLRP3在宿主对IAV感染反应中的作用是很有趣的。NLRP3是目前研究最多的炎症小体传感器蛋白，许多研究表明，NLRP3的缺失导致更严重的疾病，NLRP3活性的恢复或增强导致对IAV感染的抗性。这些结果表明，NLRP3是宿主击败IAV感染的关键，但其背后的机制仍不清楚。特别是，NLRP3的保护作用是否涉及肠道微生物依赖的I型IFN的产生尚未被研究。
该研究检查了NLRP3在介导肠道微生物源性乙酸增强的IFN-I诱导中的作用相关机制。该研究发现，乙酸盐增强了病毒RNA诱导的MAVS聚集、IRF3磷酸化和I型IFN的产生；其中，NLRP3通过与乙酸受体GPR43和MAVS相互作用，介导乙酸增强的IFN-I诱导。总之，该研究结果表明，微生物源性醋酸酯通过NLRP3增强宿主抗病毒反应，从而保护IAV感染，这可能为设计呼吸道病毒感染的干预策略提供基础。
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