Qi乳腺癌是影响女性的最常见癌症类型，在分子上，肿瘤分为激素受体阳性（HR+）、人表皮生长因子受体-2（HER2+）和三阴性（TNBC），而在组织学上，可以划分为浸润性小叶癌(ILC)和浸润性导管癌(IDC)，这些类型往往被赋予不同的治疗策略。免疫靶向疗法虽然已成为许多癌症患者的主要治疗方法，但乳腺癌一直被归类为“免疫惰性”癌症类型。因此，如果能更好地了解各种乳腺癌亚型的肿瘤免疫微环境(TIME)多样性，可能会开发出更合适治疗方案以改善患者预后。近日，来自匹兹堡大学的SteffiOesterreich等人最近在CancerDiscovery杂志上发表了题为TheGreatImmuneEscape:UnderstandingtheDivergentImmuneResponseinBreastCancerSubtypes的综述文章，详细总结了乳腺癌各亚型肿瘤和免疫细胞之间复杂相互作用的最新进展，并讨论了癌细胞内在因素（包括免疫原性、肿瘤突变负荷、PD-L1表达等）、癌细胞外在因素（包括免疫浸润情况和功能），以及TIME（包括空间结构和基质的影响），进而为每种亚型“量身定制”的免疫治疗提供一定的见解。一、影响TIME的癌细胞内源因素作者首先从五个方面（细化肿瘤分类、肿瘤突变负荷（TMB）、HLAI类分子表达、癌细胞PD-L1表达和TIME代谢）讨论癌细胞的内在特性如何导致免疫浸润和反应的差异性。传统的基于受体的乳腺癌分类具有局限性，而基于基因模块的分类可以更好地将肿瘤与免疫状态和预后相联系。例如，在TNBC中就通过RNA-seq进一步确定了四种主要亚型，其中由高JAK/STAT激活定义的亚型提示STAT3抑制剂的治疗潜力，而高肿瘤浸润淋巴细胞（TIL）定义的亚型就提示ICB疗法可能是最有效的。与其他癌症相比，乳腺癌具有较低的超突变水平，所有肿瘤中只有约5%被归类为TMB10mut/Mb，而具有高TMB的乳腺癌亚型通常富含包括CD8+T细胞、CD4+T细胞、活化NK细胞等的浸润。第三点，癌细胞HLAI类分子表达也可能导致抗原呈递和随后的T细胞相互作用的差异。例如，在TCGA中，具有HLA-A甲基化的原发性肿瘤与多种适应性免疫特征的表达减少相关。此外，三种主要亚型肿瘤细胞上的PD-L1表达之间也能观察到明显差异：TNBC似乎具有最高水平的PD-L1+肿瘤细胞和免疫细胞，而HER2+和ER+中观察到PD-L1+肿瘤细胞较少，但截至目前，PD-L1阳性对于乳腺肿瘤细胞的预后意义尚不清楚。随着乳腺上皮细胞进展为癌性，细胞代谢发生变化以满足对能量和营养的新需求。因此，遗传和表观遗传改变等内在因素可能有助于乳腺癌亚型的独特代谢程序。其中，代谢失调在TNBC中最为明显。对TNBC进一步分析确定了三种不同的基于代谢通路的亚型（MPS），糖酵解和核苷酸代谢上调的MPS组表现出最差的预后。另一项工作支持了这项发现，即高度糖酵解的乳腺肿瘤会在TIME中产生局部乳酸酸中毒，而这是已知的免疫逃逸驱动因素。此外，外核苷酸酶，特别是CD73和CD39能够迅速将细胞外ATP转化为免疫抑制性腺苷。综上，考虑到TNBC似乎具有最强的免疫抑制TIME，抑制外核苷酸酶以增强免疫治疗效果（重新编程TIME以降低免疫抑制）正在体外和临床试验中积极测试。图1.乳腺癌亚型独特肿瘤内在特征的比较二、影响TIME的癌细胞外源因素肿瘤浸润淋巴细胞（TIL）是TIME的关键组成部分，了解不同乳腺癌亚型（TNBC、HER2+、HR+）中TIL的功能状态和细胞组成可能具有重要的生物学意义。就免疫系统的作用而言，TNBC是研究最广泛的肿瘤亚型.。TNBC患者总体上具有较高的间质TIL浸润，TIL增加10%与无病生存期和总生存期延长相关。在细胞水平上，与HR+肿瘤相比，TNBC具有显着更高的间质和瘤内CD8+和CD4+T细胞浸润，且与更好的预后独立相关。尽管如此，只有一小部分TNBC对当前的T细胞靶向免疫疗法反应良好，仍有相当大比例的TNBC具有以功能失调的CD8+T细胞、Treg等为特征的免疫抑制TIME。对于另外两种亚型，HER2+TIME比HR+TIME更具免疫原性，ER-/HER2+肿瘤显示出比ER+/HER2+更大的TIL浸润。HER2+肿瘤对新辅助化疗(NAC)反应良好，并且有证据表明接受NAC治疗的患者具有协同抗肿瘤免疫力。在这种情况下，实现病理完全缓解（pCR）的HER2+乳腺癌患者的NK细胞、B细胞和Th17CD4+T细胞频率增加。针对在HER2+患者还有一种治疗机制是抗体依赖性细胞毒性（ADCC），帕妥珠单抗治疗性抗体与癌细胞表面表达的HER2受体结合，这种结合通过FcγR连接促进NK细胞募集，使NK细胞接近癌细胞，从而允许延长细胞毒性相互作用。HR+乳腺癌包括两种不同的分子亚型（LuminalA和LuminalB）。与前两种不同的是，较高的TIL已被证明与ER+患者的不良预后和较差的无乳腺癌生存期相关。需要注意的是，免疫细胞中尤其是表达ERα的巨噬细胞，在HR+TIME中受到雌二醇的影响。雌二醇被具有抗炎效果，这可能部分解释了TIME中免疫浸润不良的原因。图2.乳腺癌亚型独特的癌细胞外源性、免疫细胞相关特征的比较。三、组织学对TIME的影响乳腺癌的两种主要组织学亚型IDC和ILC也与其各自TIME内的免疫状态差异相关。考虑到绝大多数ILC是HR+，作者在这里重点讨论了HR+ILC和HR+IDC之间的差异。迄今为止对HR+乳腺癌免疫细胞浸润最全面的研究之一表明，与IDC相比，ILC的总免疫细胞浸润率显著降低。ILC通常具有比IDC更突出的基质成分（非上皮成分），可能提供了一种物理屏障使得免疫细胞难以穿透。因此，进一步研究ILC空间结构以及这种结构如何导致更少的免疫浸润，对于ILC患者更好的预后是十分有必要的。图3.ER+ILC与ER+IDC在TIME上的关键差异。四、转移灶的TIME原发性乳腺癌通常被切除，而死亡通常是癌细胞转移造成的结果。在癌细胞转移过程中可能会发生内在的亚型转换，而这种转换会影响宿主器官中的肿瘤-免疫细胞相互作用，最近的一项研究表明基质细胞、内皮细胞和许多适应性免疫细胞的特征在转移部位低于原发灶。基底样TNBCs在转移灶中T细胞、B细胞、NK细胞的富集少的多，但ER+肿瘤在转移灶中的这些特征几乎没有变化。此外，对转移部位的进一步分析表明，肝脏和脑转移的免疫特征要低得多，但原发部位和相关肺转移之间几乎没有差别。因此，这方面的研究可能对那些发生转移且接受免疫治疗的患者具有重要意义。五、新型免疫调节疗法的前景鉴于肿瘤异质性和三种亚型相关的TIME，免疫反应本身也非常多样化，因而需要采用独特的方法才能达到最佳治疗效果。首先是免疫检查点抑制剂（ICI）联合疗法。尽管ICI单一疗法受限，但一系列研究正着眼于通过联合疗法来提高ICI疗效，排在首位的是传统的细胞毒性药物和放射疗法。过继性T细胞疗法是另一种途径，而不同亚型的肿瘤反应存在异质性，其中，ER+癌症患者的反应持续时间最长，一份病例报告描述了在输注扩增的自体T细胞以及IL2和ICI后，化学难治性转移性HR+乳腺癌发生完全和持久消退，这表明将免疫治疗应用于晚期HR+乳腺癌的有希望的前景。需要注意，免疫治疗的真正挑战是乳腺癌中的促肿瘤、免疫抑制微环境和免疫逃逸，因此迫切需要解决免疫抑制问题。新型策略主要包括抗CD4疗法和CSF1R抑制剂，前者能引起癌细胞向巨噬细胞发出“吃我”信号，而后者如pexidartinib，可以靶向单核细胞在分化为肿瘤相关巨噬细胞（TAM）之前归巢至肿瘤。第四种策略是靶向CAF。鉴于在乳腺癌亚型中观察到的CAF子集的异质性，针对特定子集可能具有挑战性。普遍的假设表明，靶向特定的信号分子或通路可能是更可行的选择，例如TNBC中的大多数免疫抑制性CAF会上调IL6/IL6R信号，因此抗IL6R抗体托珠单抗等药物可能有助于抑制免疫抑制TIME。最后是靶向乳腺癌不同亚型的代谢，例如在TNBC中，MPS亚型显示特定肿瘤可能对乳酸脱氢酶疗法联合抗PD-1药物更敏感。另外，还可以考虑抗CD73药物，它靶向CD73外切核苷酸酶，防止下游腺苷产生进入TIME，而腺苷可以促进Treg和MDSC的产生并损害T细胞和NK细胞的功能。六、结论免疫疗法是对抗癌症的强大武器，为了更好地利用这一武器必须着眼于乳腺癌每个亚型TIME的独特特征。需要注意的是，作为单一疗法的免疫疗法可能不是治疗任何亚型的最佳选择，而同时靶向肿瘤和免疫细胞的“多管齐下”策略可能是治疗乳腺癌的前进方向，而这一前提必须是解决目前存在的一系列悬而未决的问题。原文链接：