急性肾损伤(AKI):是由急性肾小管坏死或急性间质性肾炎等原因引起的肾功能快速下降(48h内),表现为血清肌酐绝对值增加≥26.4μmol/L(≥0.3mg/dl)或者增加≥50%(达到基线值的1.5倍),尿量0.5ml/(kgh)持续超过6h。
有数据显示,约5%住院患者可发生AKI,在重症监护室的发生率高达30%。AKI可导致高血钾、代谢性酸中毒,严重时可危及生命。随着透析技术的进步,极大改善了AKI患者的预后,但是目前仍然缺乏能减轻肾脏损伤和促进肾脏修复的手段。
在过去的数十年,国内有关干细胞的研究取得了长足进步。现阶段干细胞移植在多种疾病的研究中已广泛开展,并取得了令人满意效果,包括间充质干细胞(MSC)用于AKI的研究。
大量研究表明,AKI时给予外源性MSCs可以改善肾小球、肾小管、肾间质的结构,促进损伤组织功能恢复。MSCs移植促进AKI修复的可能机制如下:
①外源性MSCs向肾脏归巢:当机体出现组织损伤,受损组织表达和释放多种趋化因子,这些因子与MSC表达的趋化因子受体相互作用,通过有丝分裂原活化蛋白激酶途径、PI3K/AKT、Jak/STAT和MAPK等信号通路调控MSCs向损伤的肾脏部位归巢。
②旁分泌或内分泌:MSCs可通过旁分泌或内分泌多种细胞因子(如肝细胞生长因子、表皮生长因子、血管内皮生长因子、胰岛素样生长因子-l、骨形态发生蛋白-7以及白介素-10等)来修复受损肾脏,这种修复机制主要依赖损伤后健存的肾小管上皮细胞增殖来实现。这些细胞因子通过参与血管新生、免疫调节和细胞凋亡等过程,改善肾脏修复的微环境。
③释放微泡:MSCs条件培养基含有微泡,MSCs释放的微泡被募集到组织损伤部位,向损伤后残存的肾小管上皮细胞和内皮细胞等靶细胞转移表面受体、蛋白、生物活性脂类、mRNA和microRNA,刺激肾小管上皮细胞增殖和抗凋亡。
临床研究
一项观察MSCs用于移植心脏手术后可能发生AKI的前瞻性研究,移植组用剂量逐步增加的MSCs疗法,对照组行常规疗法,观察其安全性和有效性。结果发现输入MSCs是安全的,无有害事件发生,移植组的患者术后住院时间和再住院率降低40%,所有患者肾功能都稳定在基础水平,没有患者需要血液透析,而对照组有20%患者进展为AKI;直到术后16个月,移植组中有潜在肾脏病的患者肾功能都很稳定,而对照组患者的肾功能则进行性恶化。
综上所述,MSCs移植可以帮助修复、减轻AKI的临床症状,抑制病情进展。目前已有许多学者开展了相关的研究,随着MSC移植的安全性、有效性进一步提高,将给AKI的临床带来新的希望。