肺泡蛋白沉积症,一种罕见的肺部疾病,吸烟 [复制链接]

导语：肺泡蛋白沉积症从年由Rosen报道至今已有60余年，该病因肺泡和终末细支气管内过量的磷脂蛋白样物质清除障碍，进而引起患者肺通气和换气功能受损。肺泡蛋白沉积症发病率约为0.2例/百万，任何年龄段均可发病，男性患者诊断的平均年龄为39岁，女性为35岁。吸烟者的男女比例为1.3-2:1，不吸烟者的男女比例为1：1。

01你知道肺泡蛋白沉积症吗？

1、肺泡蛋白沉积症的概述

肺泡蛋白沉积症是一类因肺泡腔及终末呼吸道内表面活性物质组分沉积引起的呼吸系统疾病。患者肺通气和换气功能障碍，引起进行性呼吸困难等症状。根据发病机制的不同，目前将肺泡蛋白沉积症分为三类：自身免疫性、继发性和遗传性。因本病罕见，临床认识不充分，可能存在一定误诊、漏诊情况。男女比例为2：1，诊断的中位年龄为51岁，56%有吸烟史，23%有粉尘暴露史。

2、肺泡蛋白沉积症的发病机制

肺泡表面活性物质是由肺泡II型上皮细胞合成分泌的脂蛋白，在降低肺液－气界面表面张力、防止呼气末肺泡萎陷以及抗感染防御方面起到重要作用，70%由II型上皮细胞再摄取重新利用，30%由肺泡巨噬细胞吞噬清除。

其中肺泡巨噬细胞的成熟分化以及吞噬代谢表面活性物质的能力，受到粒－巨噬细胞集落刺激因子（GM-CSF）的调节。而其中任何一个环节的异常，都可能打破表面活性物质的稳态最终致病，GM-CSF生物学活性及其功能则降至最低。

3、肺泡蛋白沉积症的临床表现

肺泡蛋白沉积症患者临床症状缺乏特异性，通常表现为劳力性呼吸困难及咳嗽，伴或不伴咳疾，体格检査常无阳性体征，大多数患者存在低氧血症、限制性通气功能障碍及弥散功能下降。患者自然病程差异较大，从自发缓解、迁延不愈到进行性加重均有可能出现。

肺泡蛋白沉积症患者肺功能存在限制性通气功能障碍、弥散功能下降。病变较常呈对称性分布，而中央性或周围性分布无显著差异。该表现并非特异，需与肺水肿、肺泡出血、弥漫性肺泡损伤、淋巴转移癌等鉴别。胸片呈现以两肺对称分布的，自肺门向外周延伸的浸润性病灶影，以两肺上叶最为显著，类似于“蝴蝶翼”样分布。

02关于肺泡蛋白沉积症的知识，以下2点你需要了解，为治疗做足准备

1、医学检查

患者入院时血常规和生化结果一般无异常，C反应蛋白和血沉会有不同程度的升高，但通常与疾病的定性无明确意义。约有50%的肺泡蛋白沉积症患者的癌胚抗原会呈现升高，随着疾病的加重出现升高趋势，并在全肺灌洗治疗后，癌胚抗原出现指标下降。约1/4的肺泡蛋白沉积症患者会出现血清乳酸脱氢酶的升高，最高可达正常值的2～3倍。

对于肺泡灌洗及肺活检有禁忌症的患者，痰液沉淀物是协助诊断肺泡蛋白沉积症的一个重要手段。肺泡蛋白沉积症患者痰液过碘酸雪夫染色后不一定能检测到有意义的成分，但痰液沉淀物（SD）透射电镜可见到巨噬细胞胞质内有较多髓鞘样的吞噬体，肺泡上皮细胞内有较多的板层小体，细胞外也有较多同心圆状的板层小体。

2、诊断思路

典型以两肺上叶最为显著，类似于“蝴蝶翼”样分布的症状、体征相对较控，而肺部影像学改变显著。临床中如遇到类似不匹配的现象，在鉴别诊断时需想到肺泡蛋白沉积症可能。肺组织病理和支气管肺泡灌洗液细胞学检测在诊断中具有极高的价值。

GMAbs虽有良好的灵敏度和特异性，但诊断时不建议单独应用，因为组织学依据可起到排除感染、鉴别其他肺部疾病的作用。由于肺泡蛋白沉积症的自然病程差异较大，目前普遍认为，并非所有患者均需一经诊断立即治疗，治疗时机的确立需要依赖病情严重程度分级。

03肺泡蛋白沉积症的治疗方式，这4种需知道，帮患者摆脱疾病的困扰

1、血浆置换

在一些患者中，尽管进行了多次全肺灌洗治疗，但患者症状改善仍欠佳。基于GM-CSF抗体具有致病性，血浆置换可以有效地去除致病的GM-CSF自身抗体，充分降低抗体水平，通过恢复肺泡巨噬细胞的功能，提高表面活性剂的清除率。

虽然患者的初始血清GM-CSF自身抗体水平相当高，血浆置换明显降低了GM-CSF抗体浓度，但患者症状却没有很快得到改善，仍需要额外的全肺灌洗治疗，基于大量蓄积的磷脂蛋白样物质清除的滞后性等因素，因此系统性治疗（血浆置换）和局部治疗（全肺灌洗）的联合治疗可能会对给患者带来更大获益。

2、单克隆抗体治疗

利妥昔单抗是一种针对B淋巴细胞CD20抗原的单克隆抗体。在B淋巴细胞增生性疾病中，它的作用机制是通过清除恶性CD20阳性的B淋巴细胞来发挥作用。在自身免疫相关疾病中，B淋巴细胞的消耗会耗尽抗原呈递的B淋巴细胞，由于自身免疫性肺泡蛋白沉积症是一种涉及到抗GM-CSF抗体的自身免疫性疾病。

利妥昔单抗可通过减少表达CD20的B细胞数量，影响T细胞活化，继而导致细胞因子生成减少，从而抑制GM-CSF抗体的生成。同时利妥昔单抗可增强肺泡巨噬细胞功能活性和脂类调节基因的表达，增加脂质转运和表面活性剂分解代谢，进而对肺泡巨噬细胞起到积极治疗作用。

3、他汀类治疗

研究发现肺泡蛋白沉积症患者的肺泡巨噬细胞中和肺泡蛋白沉积症的动物模型中胆固醇存在异常反向转运的情况。胆固醇清除受损导致巨噬细胞的泡沫样改变，可能是肺泡蛋白沉积症患者中巨噬细胞功能障碍的原因。他汀类药物降低肺泡蛋白沉积症患者肺泡巨噬细胞胆固醇水平，增加巨噬细胞胆固醇外排，进而加速对沉积物的清除。

4、肺移植

肺移植适用于那些慢性终末期肺病患者，临床上没有有效的药物来继续维持有效的肺功能，当肺泡蛋白沉积症慢性迁延进展，或合并肺纤维化等疾病时，如硅肺，或者复发性气胸时，此时可以考虑肺移植。实验表明肺移植后供体来源的肺泡巨噬细胞取代了受体来源的细胞。

移植肺中巨噬细胞通过局部肺泡巨噬细胞的复制来维持，而不依赖于循环进入的单核细胞，这些发现提高了通过肺移植治疗遗传性肺泡蛋白沉积症的可能性。但有研究发现肺移植治疗由于GM-CSF受体异常引起的遗传性肺泡蛋白沉积症，9个月后肺泡蛋白沉积症再次复发，这说明肺泡蛋白沉积症可以在移植肺中复发。

结语：肺泡蛋白沉积症的临床病程变化很大，从自发消退到因进行性呼吸衰竭或感染而死亡，肺泡蛋白沉积症目前作为一种少见病，尚无明确的指南作为指导方针。明确诊断的患者应根据症状及病因选择合适有效的治疗手段，从而更好的来改善患者症状、减少复发。