白癜风必须治疗吗 https://m.39.net/pf/a_4302821.html撰文｜
#抑郁症#是一种常见的精神障碍。WHO的数据显示，抑郁症影响了全球超过3亿人，是致残的主要原因之一。然而当前，我们仍不清楚抑郁症的致病机制，且缺乏有效的干预治疗手段。
近年来，微生物组领域的研究揭示了肠-脑轴在精神疾病中的重要作用，并且有多项研究表明抑郁症与微生物组的变化密切相关。然而，由于大部分研究在样本量、研究方法（如使用16SrRNA测序手段）等方面存在一定的局限性，不同研究之间的结果差异较大。而且，当前严重缺乏关于抑郁症-微生物组的纵向研究。此外，大多研究忽略了饮食、药物等因素对抑郁症患者的微生物组的影响，可能会对分析结果造成干扰。
年5月3日，西班牙JosepTrueta医院JoseManuelFernandez-Real、JordiMayneris-Perxachs团队和庞佩乌·法布拉大学RafaelMaldonado团队在CellMetabolism杂志上发表了题为Microbiotaalterationsinprolinemetabolismimpactdepression的文章。研究人员利用3个队列的数据，结合多组学分析手段以及小鼠和果蝇实验，深入探究了微生物组与抑郁症的关系，揭示了依赖于微生物组的脯氨酸代谢变化对抑郁症的影响。
首先研究人员对IRONMET队列（包括非抑郁症患者、中度抑郁症患者和重度抑郁症患者）的微生物组组成和功能进行了分析。在排除了BMI、性别、年龄、教育年龄、药物等因素的影响后，结果表明，抑郁筛查量表得分PHQ-9与Parabacteroides、Acidaminococcus呈正相关，而与Bifidobacteriumpseudolongum和毛螺菌科中产丁酸盐的菌种呈负相关。此外，研究还表明较低水平的放线菌（双歧杆菌属和柯林斯菌）和毛螺菌科以及较高水平的普雷沃特氏菌和肠杆菌与1年后较高的PHQ-9得分有关。
在功能方面，结果表明精氨酸、脯氨酸和组氨酸代谢，谷氨酸代谢，谷氨酸能突触，GABA能突触等功能与PHQ-9得分显著相关。此外，神经递质转运蛋白溶质载体6（SLC6）也与PHQ-9显著负相关。
接着，研究者对血液和粪便代谢组数据进行了分析，结果表明，涉及TCA循环、组氨酸代谢、脯氨酸和谷氨酸代谢的代谢物发生了显著变化。为了进一步验证这些变化，研究人员对另一个大型抑郁症队列IMAGEOMICS的代谢组数据进行了分析。结果表明，循环脯氨酸与抑郁症评分呈现强烈的正相关。
由于饮食会对肠道微生物组产生影响，因此，研究人员进一步探究了饮食的影响。研究人员根据饮食摄入的脯氨酸和血液中脯氨酸水平的高低，将受试者分成了4组：HPD-HPP（高饮食来源脯氨酸水平-高血液脯氨酸水平），LPD-HPP（低饮食来源脯氨酸水平-高血液脯氨酸水平）、HPD-LPP、LPD-LPP。结果显示，PHQ-9从高到低依次为HPD-HPP、LPD-HPP、HPD-LPP、LPD-LPP。
接着，作者探究了微生物组与血液中脯氨酸水平的关系，发现Parabacteroides和普雷沃菌属与脯氨酸水平呈正相关，而Actinobacteria和毛螺菌科产SCFA菌呈负相关。且HPD-LPP组和HPD-HPP组的肠道微生物组存在明显差异，HPD-LPP组中与脯氨酸代谢和转运的细菌基因丰度更高。上述结果表明，HPD-LPP组的肠道菌群或可帮助宿主代谢和转运脯氨酸，降低血液中的脯氨酸水平，进而缓解抑郁情况。
为了确定脯氨酸与抑郁症之间的关系，研究人员使用小鼠模型进行了验证。通过给予小鼠标准饮食和添加脯氨酸的饮食，研究人员发现脯氨酸补充会加速小鼠的抑郁症样行为，并且这种行为改变可能与微生物易位有关。因此，上述证据均说明了血液中脯氨酸升高与抑郁严重程度显著相关。
此外，研究人员还利用了INTESTINE队列探究了宿主自身与脯氨酸代谢之间的关系。通过对28个小肠样本进行RNA-seq分析，研究人员发现，高脯氨酸摄入与涉及谷氨酸能突触、GABA能突触和细胞外基质稳态的小肠基因有关。
由于宏基因组、代谢组和转录组数据均一致表明谷氨酸能和GABA能系统发生变化，所以研究人员进一步探究了在谷氨酸和GABA稳态中发挥重要作用的铁。研究人员利用MRI对IRONMET患者脑铁沉积情况进行了评估，结果显示脑铁沉积与抑郁症呈正相关。此外，研究人员还分析了大脑的静息态fMRI数据，以研究全脑功能动态与抑郁症的关系。结果显示，大脑中多个区域尤其是rich-club相关区域与抑郁程度和脯氨酸水平相关。
为了进一步确认肠道微生物组与抑郁症间的因果关系，研究人员将来自于20位具有不同PHQ-9评分的人的菌群移植给了20只经抗生素处理的小鼠。恐惧诱导冻结实验表明，捐赠人PHQ-9分数与受体小鼠的冻结状态持续时间显著相关。随后，研究人员对小鼠的内侧前额叶皮质样本进行了RNA-seq分析，结果显示，59个基因与捐赠者的PHQ-9显著相关，其中44个同时与小鼠冻结状态持续时间显著相关，包括编码GABA或脯氨酸转运蛋白的基因slc6a12,slc6a13和slc6a20a。
为了确定上述转运蛋白在抑郁症中的作用，研究人员建立了果蝇模型，发现当敲低果蝇神经元细胞中的slc6a20同源基因CG后，压力组与非压力组在跨越缝隙、运动能力等行为实验上无明显差异，即压力组不再表现出明显的抑郁样行为。此外，敲低slc6a12和slc6a13的同源基因Gat，也能在一定程度改善果蝇的抑郁行为。上述结果表明，果蝇神经元中脯氨酸/GABA转运蛋白的低表达可以抵抗机械应激诱导的抑郁状态。
最后，为了确定微生物产生的GABA的重要性，研究人员给无菌果蝇进行了单一微生物定植实验。由于果蝇的肠道微生物组中不存在之前鉴定到的与人抑郁症密切相关的肠菌，因此作者选择了本身存在于果蝇肠道微生物组的植物乳杆菌（GABA高效生产者）和阴沟肠杆菌（GABA低效生产者）进行定植。行为学实验结果表明植物乳杆菌对果蝇的抑郁状态具有保护性。
综上，该研究通过多组学数据、小鼠和果蝇实验揭示了脯氨酸-谷氨酸-GABA-微生物组互作在抑郁症中的重要性。同时，该研究提示我们减少饮食来源的脯氨酸或可有效改善抑郁情况。
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