导语：肺泡蛋白沉积症(pulmonaryalveolarproteinosis,PAP)是一种少见病，成人与儿童都有患病可能。年首次记载，其特征为脂蛋白性物质在肺泡内蓄积。有越来越多的证据表明，大多数儿童PAP病例是由遗传性或获得性表面活性物质代谢缺陷导致，这种缺陷可引起气腔内表面活性物质过度蓄积。本文将讨论婴儿和儿童PAP的发病机制和治疗手段。
01已发现4种类型的儿童PAP：先天型、原发型(包含自身免疫性和遗传性PAP)、继发型和特发型，本段内容将介绍先天性PAP的发病机制
先天型PAP又称先天性肺泡蛋白沉积症(congenitalalveolarproteinosis)，包括遗传性表面活性物质代谢病、赖氨酸尿性蛋白质耐受不良(lysinuricproteinintolerance,LPI)和甲硫氨酰-tRNA合成酶(methionyl-transferRNAsynthetase,MARS)变异。大多数先天型PAP的组织病理学表现主要为间质改变，肺泡蛋白沉积表现通常相对轻微。而原发型PAP的肺泡蛋白沉积很显著。
1、遗传性表面活性物质代谢病
遗传性表面活性物质功能障碍性疾病是由基因突变所致，这些基因编码的蛋白质对肺表面活性物质的产生和功能至关重要。这些罕见疾病可能引起家族性或散发性肺病，临床表现多样，可为新生儿呼吸衰竭，也可为儿童期/成人期发病的间质性肺疾病。
这些疾病由下列蛋白缺陷引起：表面活性物质蛋白B(surfactantproteinB,SP-B)，编码基因为SFTPB；表面活性物质蛋白C(surfactantproteinC,SP-C)，编码基因为SFTPC；ABCA3蛋白，编码基因为ABCA3；NKX2.1，又称甲状腺转录因子1(thyroidtranscriptionfactor1,TTF1)。
2、赖氨酸尿性蛋白质耐受不良
LPI是一种常染色体隐性遗传病，由阳离子氨基酸(赖氨酸、精氨酸和鸟氨酸)的质膜转运缺陷所致。LPI由SLC7A7基因突变所致，该基因编码阳离子氨基酸转运蛋白y+的轻链。
LPI的临床表现为多系统受累，包括生长迟滞、厌食、呕吐、腹泻、嗜睡和昏迷。患者症状最早出现在新生儿期，最晚出现在成人期。也可出现肝脏、脾脏、胰腺、肾脏、骨髓和脑的异常。并非所有LPI患儿都会出现PAP。呼吸系统表现为进行性呼吸窘迫，导致危及生命的明确呼吸衰竭。发生PAP的LPI患儿常会死亡，也已报道在心肺移植后PAP复发致死。研究报道了一例LPI继发PAP的患者在全肺灌洗(wholelunglavage,WLL)后病情好转。
3、甲硫氨酰-tRNA合成酶
研究者在少数PAP患者中发现了MARS突变，这些患者主要来自留尼旺岛[8]。由于该基因在肺部以外的组织也有表达，存在这些异常的婴儿可表现出涉及其他器官系统的症状。肺病始于婴儿期，可能进展为肺纤维化伴胆固醇肉芽肿。
02PAP在儿童中罕见，PAP患者常需转诊给专科医生诊疗，治疗决策取决于患者个体的病因和严重程度
1、新生儿
SFTPB或ABCA3基因突变的新生儿常需机械通气以治疗重度呼吸衰竭，有时因早期诊断困难(病情较重导致肺活检延迟以及基因检测耗时较长)而需体外膜肺氧合治疗。一般来说，这些干预措施都无效。皮质类固醇、外源性表面活性剂治疗和WLL也无效。肺移植是唯一可能改善结局的疗法。一项单机构回顾性研究报道了28例婴儿接受肺移植，这些婴儿存在SFTPB、SFTPC、ABCA3和NKX2.1突变。并发症发病率和死亡率与因其他疾病而行儿科肺移植相当，移植后1年生存率为82%，5年生存率为56%。LPI的治疗包括限制蛋白质膳食和口服补充瓜氨酸。LPI和终末期肺病的患儿禁用肺移植，因为已报道移植肺出现致死性复发。
2、婴儿和年长儿童
（1）抗炎治疗
对于SFTPC和ABCA3突变所致PAP的婴儿和儿童，已提出使用抗炎治疗，例如皮质类固醇、羟氯喹和阿奇霉素，但尚不清楚这些治疗能否产生临床益处。治疗的依据是，这些突变引起的异常蛋白质折叠，导致了内质网内蛋白质降解以及有*介质的释放。治疗后疾病通常仍会缓慢进展，患者最终可能需要肺移植。对于其他类型PAP，应慎重考虑是否予以抗炎治疗，因为目前缺乏其效用的信息，且已报道其对某些病例可能有害。
（2）全肺灌洗（WLL）
对于原发型PAP(即自身免疫性PAP或遗传性PAP)所致中至重度呼吸系统症状的患者，大容量WLL通常有用。
WLL是自身免疫性PAP成人的初始治疗。WLL常能立即改善症状和肺功能指标，还可永久缓解许多此类患者的病情。基于成人患者中的这些临床经验，推荐对确诊自身免疫性PAP(有抗GM-CSF抗体)且有中度或重度症状的儿童采用WLL，不过该年龄段患者的结局数据仅限于少量病例报告。同样，基于少量病例报告显示治疗结局良好，建议对遗传性PAP(由GM-CSF受体突变引起)患者采用WLL。
对于非原发型PAP，WLL的效果不明，故应谨慎采用。病例报告显示PAP儿童使用WLL的结局并不一致，但许多这些报告都较老，且未区分PAP的不同病因。WLL很可能对表面活性物质功能障碍者无效，还可能给重度呼吸系统疾病患者带来巨大风险。对于LPI，一份病例报告显示WLL治疗取得成功结局。对于C型Niemann-Pick病或MARS基因突变患者，很少有证据表明WLL有益。
对于继发型PAP，例如由血液/免疫系统疾病导致的PAP，主要治疗手段是治疗基础疾病，但在基础疾病(例如风湿病)治疗之前及期间，使用WLL可能会改善肺部症状。特发型PAP患者出现呼吸窘迫或PAP严重影响日常活动能力时，即导致运动不耐受、生长不良和肺高压时，可以尝试使用WLL。若不明确特定患者能否获益，可考虑灌洗单个肺叶以测试获益情况，其优势是操作时间较短。
结语：肺泡蛋白沉积症是一种较为罕见的疾病，已经有一些临床研究证明，大多数儿童肺泡蛋白沉积症病例是由于遗传因素引起的。在治疗方面，儿童肺泡蛋白沉积症的治疗手段取决于患者的病情严重程度以及具体病因，已经有一些临床数据显示，全肺灌洗对大部分患者的病情有缓解作用。
