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棕色脂肪作为一种重要的代谢平衡器官，其主要特征是能通过非颤抖产热的方式消耗能量物质。棕色脂肪的有益代谢功能除了通过驱散能量最终达到降低血糖血脂外，亦能清理血液中的代谢物，从而系统性的调节代谢物的动态平衡。肥胖长期以来一直被认为是引起诸如非酒精脂肪肝之类肝脏疾病的重要原因；这一认知导致对于棕色脂肪的研究也长期集中在降血糖与血脂方向。对于棕色脂肪独立于能量驱散的生理功能研究得并不清楚。
近日，来自哈佛医学院Dana–Farber癌症研究中心的EdwardT.Chouchani团队在NatureMetabolism期刊上在线发表了题为UCP1governsliverextracellularsuccinateandinflammatorypathogenesis的文章，报道了UCP1介导的琥珀酸水平与肝脏炎症及纤维化的联系，介绍了除广为人知的高血糖、高血脂外的另外一种健康危险因素——高血液琥珀酸。
本文作者基于最近几年关于琥珀酸在代谢领域突出的研究工作，提出了棕色脂肪以清理细胞外代谢物的机制从而系统性的进行生理调节，而且这种机制独立于全身能量消耗与肥胖的假说。为了验证这一假说，研究人员首先建立了Ucp1敲除老鼠模型(UCP1KO)，该模型老鼠的棕色脂肪线粒体丧失了依赖于UCP1分解代谢的功能，同时也丧失了绝大部分能量消耗功能，而且该模型老鼠饲养在标准条件下，即便高脂喂养也不会发生肥胖。随后研究人员对试验组与对照组喂养西方饮食(WesternDiet:40%千卡来自于脂肪，43%千卡来自于碳水化合物，17%千卡来自于蛋白质,WD)14周。经过14周西方饮食（WD）喂养后，试验组与对照组在体重增加，体重，脂肪重量及肝脏中脂肪积累方面均无显著差异（图1）。
图1:a饲养过程中体重增加，b体重，c脂肪量(fatmass)除脂肪重量(leanmass),l肝脏组织切片染色，白色圆状物为脂滴
随后研究人员在分子水平上进行深入研究，他们发现在肝脏组织中，促炎症因子表达显著升高，而与之对应的是抗炎症因子显著减少。而且这一现象表明，棕色脂肪组织的具有除传统的生理功能之外的未知功能。为了弄清楚这一未知功能的作用机制。研究人员随后对棕色脂肪组织及肝脏胞外液中的代谢物进行质谱分析，他们发现很多代谢物的含量均发生了变化；在这些含量变化的代谢物中，琥珀酸是唯一一个参与三羧酸循环的物质，其含量在UCP1KO老鼠棕色脂肪组织中显著降低，而在肝脏组织的胞外液中显著升高，研究团队对该物质在肝脏组织的功能行了深入研究。与琥珀酸在棕色脂肪组织中不依赖于琥珀酸受体(SUCNR1)的功能完全不同的是，琥珀酸经琥珀酸受体介导的信号通路，引发了非肥胖条件下的炎症反应。当阻断琥珀酸信号(SUCNR1KO)后，试验组的代谢生理指标恢复到健康水平，促纤维化促炎症的肝脏卫星细胞活力调节子下降，葡萄糖耐受恢复到对照组(WT)水平，细胞因子响应分子降低到对照组水平（图2）。
图2:b肝脏组织切片染色,g肝脏卫星细胞活性调节子，i葡萄糖耐受,k细胞因子刺激响应
总之，本文最具创意的部分是找到了一种新颖的引发肝脏炎症及纤维化的机制，而且这种机制与全身能量消耗及肥胖无关，为人类健康检查及病理删选提供了一个新的检测标记——琥珀酸受体水平和/或血液中的琥珀酸水平。该机制是否与非酒精脂肪肝状态下的炎症及纤维化有关将是个有趣的研究方向，比如高脂饲养的琥珀酸受体敲除老鼠是否为肥胖而无炎症无纤维化，还是别的表型。最后，有一点需要指出的是，本文采用的UCP1敲除老鼠模型为遗传上敲除，该模型老鼠在22度饲养条件下，因肌肉颤抖显著增强，导致该老鼠即便高脂喂养体重依然无变化；若在热中和条件下(28-30度)，提高循环系统中的琥珀酸水平得到与本文结论一致的结果，才能彻底排除该机制受到因肌肉颤抖性产热而引起的全身能耗的干扰。
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